阿司匹林是急性缺血性卒中(AIS)二级预防的重要治疗手段，然而仍会有相当一部分患者出现卒中复发等心脑血管事件。全世界的神经科医生都在试图找到新药或者新联合用药方案来减少缺血性卒中患者的复发、致残及死亡。

这中间有令人欣喜的研究，如中国的CHANCE研究[1] 证实了早期联合阿司匹林及氯吡格雷治疗可减少轻型卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者再发卒中的风险，与阿司匹林相比不显著增加出血风险。

另外，也有令人感到遗憾的TARDIS研究[2] 和SOCRATES研究[3] 。TARDIS研究证实，三联强化抗血小板治疗急性缺血性卒中/TIA总体疗效并不优于指南推荐治疗, 并且出血风险增加，无显著临床净获益。SOCRATES研究证实，对于急性缺血性卒中患者来说，替格瑞洛的疗效并不优于阿司匹林，但该研究亚组分析表明，相比于使用阿司匹林，亚洲人群使用替格瑞洛存在减少卒中复发、心肌梗死及死亡的趋势。同时，令人注意的是，在该研究亚组分析发现，亚洲人群出血风险要高于非亚洲人群（P<0.01）（表1）。

 表1. 亚洲人群使用与非亚洲人群应用替格瑞洛安全性及有效性比较

那么为什么亚洲人群的研究结果与欧美人群不同呢？这主要考虑几个方面：首先，亚洲患者的复发风险高，有数据显示亚洲人群卒中的复发率是欧美人群的2倍。亚洲患者复发风险高的原因目前比较公认的包括以下几点：①亚洲患者较非亚洲患者的发病年龄更低，而低年龄组不同人种复发率的差异更为明显；②虽然亚洲患者的血管事件风险因素相对少，但是二级预防较差，尤其是抗凝、降压及血糖控制方面；③卒中发病病因机制的差异，如亚洲人群大动脉粥样硬化型的比例更高一些。另外，亚洲患者出血风险高。亚洲患者出血风险高的因素主要考虑以下几个原因：①亚洲人群体重相比非亚洲人群较低，体重指数（BMI）也较低；②在缺血性脑血管事件中，亚洲人群TIA的住院率更低，住院患者中主要是缺血性卒中。而我们都知道缺血性卒中后发生出血的风险是高于TIA的，因此亚洲人群发生缺血性脑血管事件后出血风险更高。

在2017年3月18日《柳叶刀》上最新发表的ACS患者抗血小板治疗的GEMINI-ACS-1研究[4] 进一步证实了亚洲人群相对其他地区人群，其出血风险更高。

GEMINI-ACS-1为随机、对照、双盲、多中心临床试验，旨在评价低剂量利伐沙班（2.5 mg bid）联合P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）相对于阿司匹林（剂量100 mg）联合P2Y12 受体抑制剂的安全性。研究自2015年4月至2016年10月间，纳入来自21个国家371个中心的3037例入院10天内发生过ACS的患者（替格瑞洛组 1704例，氯吡格雷组1333例）。既往有卒中/TIA病史等患者被排除。将患者随机分配接受低剂量利伐沙班（2.5 mg，bid)+ P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）或阿司匹林+P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）。患者接受180~360天的双盲治疗。研究的主要终点是非CABG相关且有临床意义TIMI出血。次要终点包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中或支架内血栓形成组成的复合终点等。

研究结果表明，与阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂相比，利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂不增加出血风险，缺血性终点发生率相似。值得注意的是，本研究还通过年龄、性别、种族、地区和研究治疗校正的多因素回归模型发现，替格瑞洛组患者相较于氯吡格雷出血发生率显著增加（HR=1.929, 95%CI：1.327~2.803, P=0.0006）（表2），而且不同地区是出血风险的重要的影响因素（P=0.0178）。其中，亚太地区人群的出血风险在所有研究人群中最高，近乎是中欧地区出血风险的3倍（HR=3.236, 95%CI：1.274~8.217, P=0.0135）。而替格瑞洛与氯吡格雷不同地区人群的缺血性终点事件的发生率类似。

表2. 出血风险多因素回归模型分析

GEMINI-ACS-1研究的结果似乎证实了在不久之前美国国际卒中大会（ISC）上公布的PRINCE研究中期分析结论。PRINCE研究是一项前瞻性、随机、对照、盲法评价结局的多中心研究，入组患者来组中国26家分中心，中期分析纳入476例急性非致残性缺血性卒中（轻型卒中）或者具有中高危卒中风险短暂性脑缺血发作(TIA)患者。在3个月内，试验组联合应用替格瑞洛（起始剂量180 mg；之后90 mg/次，每日两次）与阿司匹林（75 mg/日）治疗21天，之后单独应用替格瑞洛（90 mg/次,每日两次）；对照组则在3个月内联合使用氯吡格雷（起始剂量300 mg；之后75 mg/日）阿司匹林（75 mg/日，21天后停用），之后单独应用氯吡格雷（75 mg/次，qd）比较两组治疗的有效性及安全性。首次给药在症状发生24小时之内。以3个月血小板高反应性（High On treatment Platelet Reactivity，HOPR）患者比例作为有效性评价标准。

结果显示，与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林可有效地降低残余血小板活性，替格瑞洛组患者90天卒中复发风险有低于氯吡格雷组的趋势，但无统计学意义。两组患者在死亡、主要出血及次要出血方面（PLATO定义）均无统计学差异，但是替格瑞洛组患者任何出血及轻微出血比例显著增高(任何出血21.1% vs. 10.04%，轻微出血16.88%vs. 10.04%)，且替格瑞洛组因不良反应停止用药的患者更多，主要原因是呼吸困难及轻微出血所导致。PRINCE研究提示了亚洲患者使用替格瑞洛可能较氯吡格雷出血风险更高。

对于亚洲缺血性卒中患者来说，急性期及二级预防治疗中可能最需要面对的两大敌人是高复发风险及使用抗血小板聚集药物后的高出血风险。在高出血风险的亚洲人群中需要权衡利弊，合理使用抗血小板药物。替格瑞洛血小板抑制率更好却出血风险高，而且目前的研究也未能证实疗效优于指南推荐治疗。氯吡格雷疗效明确，安全性更高，虽然CYP2C19功能基因缺失会对血小板抑制率产生影响，但是在携带功能缺失基因比例较高的中国人群中，CHANCE研究仍然证实了氯吡格雷联合阿司匹林的有效性和安全性。基因分型能否指导用药方案，基因分型的方法等，目前这些都还处于研究阶段，尚未进入临床应用。高出血风险的亚洲人群，抗血小板方案何去何从? 不同的人群如何个体化用药？这有待我们进一步去探索。

转自：中国循环

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