临床试验中病例脱落，特别是剔除的问题，不仅仅在CRA和PI中有诸多不同的理解和认识，就是在统计领域也有争论。有争论不是坏事，但有时也让人无所适从，我就是其中之一了。三年前，我还是一个CRA的时候，就曾在临床试验网上发贴，与同行们讨论过这个问题，但过后仍然觉得不清不楚。 　　现在，对这个一直以来困扰我的问题，有了一些新的认识，写下来与大家分享，更欢迎大家讨论。 　　脱落（drop-out）,在05年CDE发布的生物统计学指导原则中有明确的说明，即任何原因致受试者不能完成方案要求的所有随访。一般在临床试验方案（protocol）中，对脱落率（drop-out rate）都有明确的规定，比如15%。在临床试验中，导致受试者脱落的原因，归纳起来大概有：不良事件、失访（受试者自行退出）、缺乏疗效、被研究者中止（这个发生率应该很低）等。 　　对于剔除，我暂时还找不到其对应的英文，可能是excluded或exclusions吧，不知是否确切。剔除这个词，概念很明确，即把某此病例排除在统计分析集之外，是统计分析专家对数据权衡取舍的一个结果，可是什么样的病例应该剔除？ICH的E9没有明确标准，当然CDE的指导原则也没明确。在CDE的生物统计指导原则中，剔除这个词出现了3次，其中这一段的比较重要：”全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。” 　　可能导致病例被剔除（我是说可能）的原因，大概有这几条：违背入选和/或排除标准、错误的治疗分组、退出试验、合并使用禁用药物、数据收集不完整或者单一中心完成病例数过少。 　　我作了个图，在这个图里，脱落病例和剔除病例是一个交集，也就是说：脱落病例中一部分病例在统计时被剔除了，但不是全部、统计分析时剔除的病例，有一部分属于脱落病例，而另外一部分属于完成病例我们先不管剔除病例是否应进行安全性分析，先看疗效分析：对于符合方案的其它要求，只是未完成试验的脱落病例，如果有基线时的病情评价，和试验期间至少一次的疗效（或病情）评价，按照ITT原则，这个病例可以把最后一次疗效观察值结转作为对主要指标缺失值的估计，纳入全分析集进行分析。所以这样的病例不应剔除。 　　我们根据脱落病例的定义，再来看完成病例：完成病例+脱落病例=试验中的所有病例，但完成病例，不等于合格病例，比如试验期间应用了禁止合并使用的药物，只要这个病例完成了试验要求的所有随访，我们就没有理由说这不是一个完成病例，但它不是一个合格病例。如果因为使用了禁用的药物而影响了对其疗效或者安全性的评价，那么这个病例就应该被剔除在统计分析集之外。所以，在完成病例中，也有可能剔除掉少量病例。 　　整理下思路： 　　概念的理解：脱落是指受试者未完成试验所有随访，而剔除是指统计分析时某些病例的数据被排除在分析集之外。错误的理解包括：脱落病例+剔除病例+完成病例=所有病例，脱落病例符合入选标准而剔除病例不符合入组标准等等。其实脱落和剔除属于两个范畴，把它们放一起当然容易混了。 　　再说说剔除病例的把握原则： 　　无论什么原因，只要是对病例的疗效评价或安全性评价产生影响，包括未能取得观察数据的，就要考虑是否不进入分析集。在实际操作中每个统计专家的把握尺度可能会有所不同，这也是争论的根源。我觉得最重要的，还是对ITT原则的尊重，以合理的方法最少地剔除数据，使尽可能多的符合意向性分析原则的受试者进入分析集，我想这也是ICH设立FAS的初衷。 　　其实我主张不要在临床试验的方案或者统计报告、总结报告中使用剔除一词，这是一个事实上概念明确，但让人理解起来容易混淆的词，我们在方案中规定哪些病例、哪些情况进行或者不进行疗效分析或安全性分析，在报告中说明哪些病例进入了或未进入分析集，就足够了。 　　来源：中国临床试验网