——来自“The CRA’s Guide to Monitoring Clinical Research”

    （接上期） 在本章中，我们将探讨研究中心开始入选受试者前的一系列必须完成的工作。主要包括以下几点：研究启动文件、财务状况公开、研究者会议、研究启动会议、研究者的研究档案、补助与合同。CRA需要对其有彻底的理解。 研究启动文件 在临床试验开始前，必须从各个中心收集大量文件，这些文件中大部分是FDA所规定的，但某些申办者会要求加入他们自己的文件。申办者和研究者双方都要保留所有文件的副本，通常研究者所在中心保存源文件，申办者保存副本。 以下列出的文件是临床试验开始前申办企业必须持有的，在收到全部文件前，通常申办者不可以发送研究的药品。

    ■已签署的、组织机构评审委员会（IRB）批准的方案及任何修改方案。

    ■IRB批准的知情同意书，最好IRB盖章。

    ■IRB的同意书，证明批准方案和同意文件。

    ■IRB批准的宣传及受试者招募资料，若可能最好包括受试者补偿。

    ■已签署完成的FDA1572表（研究者完成）。   

    ■研究者和其他研究个人的财务公开方式都列在1572表中。

    ■每个人合适的简历列在1572表中。

    ■目前实验室认证和实验室标准规范。

    ■签署的合同或同意书（规则未要求，但大多数申办者需要）。

    某些申办公司有专人主要负责收集和保留这些文件，而在其他公司由CRA为其收集文件。由于CRA对中心进行访视，所以即使有公司内部人员负责，CRA也要进行收集、保存文件的工作。 通常耗时最长的文件是IRB的同意书，这是唯一不由研究者直接掌控的文件。IRB可能已经同意该项研究，但直到研究者收到书面通知时才能说明该研究已得到官方认可。

    财务状况公开

    1998年2月2日，FDA发布了财务状况公开最终规范，此规范一年后开始实行，用于支持上市申请的药物研究、生物学研究和医疗设备研究。规范要求申办者证明临床研究者的某些商业利益，公开这些商业利益或证明不能获得该信息。如果申办者不执行，FDA可以拒绝申请。 财务状况公开之所以成为小型生物技术公司起步阶段的一个问题，是因为有时研究者和公司与商业利益密切联系，导致在新产品检测过程中发生利益冲突。

 与公司或产品有经济利益并不意味着研究者不能参与临床试验，它仅仅意味着各方都意识到可能存在的利益冲突。申办方在决定是否选用某研究者前，会评估研究者的商业利益冲突是否会让试验产生偏倚。在审查保密协议时，FDA会进行相同的工作。 财务状况公开适用于FDA1572表中列出的研究人员，还包括其配偶和抚养的子女，这是一个1572表中列出了必需人员的好理由。 财务公开信息须在研究开始时获得，在研究进行及之后一年完成期间，任何超过临界值的改变都必须报告。研究者不需要收集这些信息，因此申办者要用他们自己的方式获得并保存这些信息。 财务公开信息必须以FDA3454表（无商业利益证明）或3455表（商业利益公开）报于FDA，这些表作为保密Ь议的一部分递交。

  尽管研究者和申办者并不欢迎这样做，但还是要收集财务公开信息，而且通常由CRA负责该信息的收集。由于CRA对此负责，就要求他们阅读FDA的“行业指导，临床研究者的财务公开”，可以在FDA的网站（www.fda.gov）上看到。 研究者会议 当有6个或更多临床试验中心时，大部分申办者会举行一个研究者会议。尽管规章没有要求，但这个包括研究者、Ь调员和申办者代表的会议是一个优秀的临床试验管理最重要的活动之一。这个会议是研究者、协调研究者和申办者代表的第一次会面，有个初步印象，并为剩下的研究工作定好方向。 当少于6个中心时，研究者会议也可能举行，这取决于研究的复杂程度。6个中心仅是经验之谈，如果试验很大，有的研究者会议会包括两三百人。通常如果会议会很大（超过150人），可以用两三个较小的会议来代替。研究者会议由申办者安排和举办（有时由合同签订公司协办）。召开会议的目的是让与会者相互了解，使其在研究期间可以很好的沟通，评审全部研究及实施方式。 当谈及研究者会议时，有很多事情需要仔细思考和计划，包括时间、地点、与会者、社会活动和议事日程。

    研究者会议的时间、地点

首先要决定会议举办时间。让一个多中心试验的多个中心同时开始试验几乎不可能。在这种情况下，申办者应该在尽可能多的中心已准备好开始，最迟在一个月内开始试验的时候举办研究者会议。 会议地点要求商务和休闲相平衡。无论在哪里举办，都应该是一个令人愉快（但不能太分心）而又容易达到的地方。可能的话，应该位于参加中心的地理位置的中间。另外要考虑的一点是预算，有的地方较便宜，但不是很便捷。

    制定计划和后勤

一旦确定时间地点，就开始着手准备。如果你参与其中，就要记住会议应该提供的资料，还应让与会者感到舒适。 在会议开始前1个月，议事日程、交通方式、酒店信息（游泳、网球、高尔夫等）、报销手续等相关信息要发给所有研究者。在入住酒店时，会议开始前有用的相关信息、资料，与会者都能得到。 会议持续时间也是一个重要问题。通常除了大型复杂试验外，一天就足够了。适当的社交活动，如晚餐或招待会，可以让中心和申办者在非正式场合互相认识。 注意策划要在会议开始前4个月进行。会议的规模越大，越需要更多时间进行策划和准备工作。

    准备会议演讲

 通常研究者会议报告最不受重视，这很有可能导致失误。首先要决定申办方的参加者和演讲者，为了避免主要人员不善言辞或不敢在公众面前发言，应该有其他人帮他们做这些事情。 另一个准备重点是预排练，一个完整的预排练好处在于演讲者可以让观众浏览其材料，还能帮助检查时间，包括每个人的时间和总体的时间，为编辑和全面计划留有余地。

  议事日程

 没有适用于所有研究者会议的议事日程，然而大多都包含表1的项目，表2是一个扩展的议事日程的例子。这些都可以用于会议策划的起始阶段，其他项目可作适当的补充或删减。

   表1 基本研究者会议议事日程

    ■ 与会者介绍 ■ 大致简要地介绍公司 ■ 项目背景 ■ 方案讨论 ■ 研究中研究者、申办者（或CRO）的人员的行政职责

  ■ 申办程序和预期 —监测 —数据采集 —不良事件报告 —其他申办方特别问题 ■ 财务状况 ■ 其他方面

 表2 扩展的研究者会议议事日程

    ■ 欢迎词 —介绍 —公司（简短介绍） —每个人和他们的职责 —研究者和他们的工作成员

    ■ 药物发展总述（包括时间线、重要日期）

    ■ 方案讨论（避免一页页回顾） —目标 —研究总述 —主方案范围 —设计 —主作用靶点 —入选标准 —药物（规划、剂量、制度） —风险/收益 —医疗事件 —方法和材料 任何特殊要求的程序

    ■ 管理 —研究者的责任义务 —知情同意 —组织机构评审委员会 —要签署的表 —研究文件 —方案、组织机构评审委员会同意书等，提出的要求 —财务状况

    ■ 研究材料 —临床必需品 —包裹、汇票、发票（任何特有或特殊的物品都有样品） —药品的相关责任 —药品分配程序、表格 —记录程序 —保管 —存、返货清单报表

    ■ 实验室 —陈列状态、供给、包装箱等 —证明任何特殊程序

    ■ 特别程序和表 —日记（使用过的） —需要的特殊医疗程序证明（踏车、心电监护等） —训练，评估证明 —随机抽样和破盲

    ■ 病例报告表 —设计 —怎样/何时完成 —文件资源管理 —程序校正 结束语和问题

  与会者

 应该参加研究者会议？申办者和研究中心的主要人员都应在场，其他的与会者由预算决定。表4是申办者和研究中心必须参加和选择参加的人员名单。

  表3 与会者名单

  研究中心 必须参会者 ■ 研究者 ■ 临床研究协调者 可选择性参会者 ■ 合作研究者 ■ 研究管理者 ■ 药剂师 ■ 营养专家 ■ 其他适当人选

    申办方 必须参会者 ■ 研究者 ■ CRA ■ 生物统计学家 ■ 项目主管 ■ 数据管理 ■ 实验室人员（通常来自中心的实验室） ■ 主持人（已启用的） ■ 指定演讲者 ■ 会议司仪（若需要） 可选择性参会者 ■ 经理（医药主管等） ■ 其他监察员，CRA ■ 调整代表 ■ QA人员 ■ 秘书 ■ 顾问

    评估和评价

    对会议进展和与会者的评估很重要。为了帮助完成，与会者填写的评估表很有用。评估表不要很复杂，表5a和5b中是评估表的样板。

  表4a 研究者会议评估表

   方案：日期： 在您离开前请帮助我们完成此表（包括留表地点的说明）。如果忘记，请把它邮回至（地址）： 按满意程度选择： 高 低

     ■ 住宿 5 4 3 2 1 ■ 餐饮 5 4 3 2 1 ■ 会议室 5 4 3 2 1 ■ 地点 5 4 3 2 1 会议策划 高 低 ■ 会前交流 5 4 3 2 1 ■ 会议组织 5 4 3 2 1 ■ 议事日程 5 4 3 2 1 【】太长 【】太短 【】某些内容太长（太短） 最没价值的会议： 最有价值的会议： 改进建议： [/td][/tr][/table] 每次研究者会议结束后，申办者都要有个会议评价，包括评估讨论。这可以帮助决定哪些做得好，下次会议再这样做，哪些要改进或去掉。

    表4b 会议评估

    会议：演讲者： 请评价本次会议演讲者的以下方面： 高 低 ■ 演讲质量 5 4 3 2 1 ■ 在会议开始确立目标 5 4 3 2 1 ■ 发言内容清楚明白 5 4 3 2 1 ■ 内容逻辑连贯 5 4 3 2 1 ■ 提供有用信息 5 4 3 2 1 ■ 有效运用媒体 5 4 3 2 1 ■ 适当总结内容 5 4 3 2 1 ■ 为与会者提问提供机会 5 4 3 2 1 ■ 对问题和评论的满意度 5 4 3 2 1 意见：

  研究启动会议

  研究开始前，研究中心举办研究启动Ь调会。此会议的目的是回顾研究方案、进程、步骤，确保所有中心人员了解完成研究所需的内容。 研究启动应在所有中心的常规文案工作已完成，药品和其他供给均已发送时举行，但不要招募受试者。很多申办者会让中心在会后开始招募。 为了确保最大的到会人数，会议时间应定在早晨、晚上或周末。CRA通常负责启动会议，但申办方的医药监察或政府的副监察也会出席。重点是所有涉及研究中心的人员都要参加会议，还包括助手如副研究员、药剂师、营养专家、实验室人员等。

    准备启动调会

  启动会议包括的主题有： ■ 详细讨论方案，包括： —入选、排除标准 —研究程序 —研究用药管理 —随机挑选和设盲 —主要结果衡量 —其他相关细节 ■ 药品管理责任制 ■ 不良事件报告 ■ 事件报告表（细化至每个独立的表） —怎样避免错误（在监察一章中可获得详情） ■ 监察访视—多久一次，准备什么，包括什么 ■ 管理要求 —研究者责任 —组织机构评审委员会的作用 ■ 任何其他重要的特别研究或申办者特别主题

    研究者的研究档案

 在启动会议之前和期间，CRA应与研究者和 调查者讨论如何建立和保存研究者的研究档案。这些档案对于保证研究质量至关重要，还有数据的正当性和可用性。 按照规定，研究者必须保留研究用药的相关记录，包括：日期、质量、受试者使用状况、病史、病例报告表和所有相关文件。相关文件包括已签署的注明日期的同意书、医药记录、程序记录、医院图表、护理记录和任何其他的文件。在开始之前，受试者的知情同意就应该存入档案。 实际上，研究档案包含更多内容。其一就是研究档案中包含的三大类：规范、行政和临床。

研究者档案应按以下方式管理： 规范性文件包括以下内容： ■ 完成的FDA1572表 ■ 研究人员及其助手的简历副本 ■ IRB的同意书 ■ IRB的批准方案和知情同意，可能的话还要有公告和受试者的补贴 ■ 签署的方案和修正的副本 ■ 实验室证明的副本 ■ 研究者手册 行政文件中包括以下内容： ■ 信件、通话记录，包括申办者、CRO（如涉及）、IRB、其他政府机构的联络记录 ■ 教学资料 —完成或校正的CRF —不良事件处理准则 —处理和保存实验室样品的手续 —研究药物信息，包括保存、配取的说明 ■ 药品运输、发送、返回记录 ■ 申办者/CRO联络信息 ■ 受试者记录 ■ 与申办者或CRO的会议、联络记录 ■ 监察记录（一份CRA监察记录） ■ 其他 研究者对于每个研究受试者的临床文件，包括以下内容： ■ 每名受试者的CRF和相关文件 ■ 已签署的同意书 补助与合同

    补助

    大多数申办者都有收费服务的原则，这就意味着他们只会为实际完成的工作付钱，如受试者招募和随访。款项由每位受试者的总额进行规划，以实际完成的受试者随访数量进行分配。每次随访的数额不尽相同，有的随访就比其他人更努力、时间更快。申办者把它看做是从研究者那里购买服务，如果工作（受试者和数据）没有完成就不用付款。 提出合适补助的好方法是让研究者估算每个科研活动的花费，加上管理费用和其他所需活动的总数。表6是一个假设的科研款项表。

  在这个假设研究中有8次随访。一个决定开销比例的通用方法是考虑每次访问的工作量和随访数，如果有要考虑比其他更多工作量的，把它算成两次访问的量；一般来说，最重要的是最初和最终的随访。 在表7的例子中，3次随访的工作量更大，涉及身体检查和压力测试。为了决定支出，这几次的花费都要算成其他5次的两倍，共计11次的量。如果总体的支出5152美元被分为11份，每次的支出为468.36。 基于这些，这三个强度更大的随访的花费应为937，其他5个为468（多余的钱算入最终随访中）。注意，如果一个受试者在第三次随访后退出，研究者即被支付1837；若受试者在第七次后退出，则支付4214，以此类推。

    合同

    在中心的实验开始前，申办者和研究者要签署一份合同。这份文件通常包括研究者责任：中心预计招募的受试者人数、招募时间、补助款和研究者的常规要求。它还包括申办者责任：补助款何时、怎样支付、研究监察和申办者的常规要求，它应由公司代表和研究者共同签署。（注意：大型机构合同可能须由合同办公室的专人签署而非研究者） 重点回顾 研究文件 ■ 在一个中心的研究开始前需要很多文件。 ■ 在所有需要的文件集齐前，申办者不会发送药物。 ■ 申办者的档案和中心都要保存全部文件的副本。 ■ CRA应跟进组织机构评审委员会进展和同意书，以至研究不被过度推迟。 财务公开 ■ 财务公开的目的是发现临床试验中可能因利益产生的矛盾。 ■ 所有在1572表中列出人员及其近亲的财务公开信息都应收集。 ■ 数据收集在研究开始及之后一年内进行。 ■ NDA新药上市申请备案后向FDA汇报财务公开信息。 研究者会议 ■ 所有研究者、调查者和相关申办方人员都应到会。 ■ 会议应在大部分中心准备好招募受试者时进行。 ■ 研究者会议的目的是确保所有中心对于方案和行政手续的理解相同。 ■ 申办者在会前应有完整的排练。 ■ CRA作为各自中心的东道主应确保中心人员与申办者代表的会面。 研究启动访问 ■ 启动会议的目的是让中心的每个人清楚、准确地了解研究怎样进行。 ■ 会议应在中心收到所有研究必需品（包括研究药物）后举办，但要在招募受试者之前。 ■ 所有中心相关人员都要出席会议。 ■ CRA对会议负责。 ■ 会议应在研究者和申办者的研究档案中都有存档。 研究者的研究档案 ■ 在试验期间和实验关闭后，研究者要保留研究记录和文件。 ■ CRA可辅助研究者建立、整理档案，还要在研究中定期检查。 ■ 适当地存放档案可确保稽查时井然有序。 ■ 在研究进行中发现和更正档案中的问题很简单，但结束后想更改档案不太可能。 补助和合同 ■ CRA应了解补助款及其计算方法。 ■ 如果涉及款项支付，CRA必须跟进研究进展，了解款项支付的最新情况。 ■ 大部分补助按每个受试者的随访进行计算。 ■ 在中心开始研究前，申办者和研究者要签署合同。

    来源：医心网

  （译者：北京怡和智策咨询有限公司CRO部）