当世界上许多地方的心脏病学家们已经开始比较波士顿公司的Taxus紫杉醇药物洗脱支架与强生/Cordis公司Cypher雷帕霉素药物洗脱支架的效果时，北美心脏介入学家们仍在苦苦等待FDA对前者的批文。波士顿公司将在2003年9月的北美心脏导管介入大会（TCT meeting）上公布其TAXUS IV现场研究的结果，为其TAXUS支架获得上市批准进行最后的努力，但许多人认为，这只是一场做秀。波士顿早在今年6月就已经向美国食品与药品监督管理局（FDA）提交了此次研究的完整报告，借此来推动并加快Taxus上市的进程。 尽管FDA顾问委员会对此尚未做出明确的表示，但行业分析员丹尼尔.勒马特透露FDA已决定将于近期就此设备进行了两轮听证会（10月23-24日，12月11-12日）来讨论其全部研究结果。许多与先前研究有关的临床医生都已经收到通知，请他们预留这段时间来参加听证。 截至2003年7月底为止，Taxus药物洗脱支架已经在欧洲，澳洲，南美以及大部分亚洲地区获得批准并上市，但在心脏支架的三个主要市场，美国，加拿大以及日本，波士顿公司仍在为获得许可证而努力着。 市场上唯一的支架产品： 与此同时，尽管由于一些原因，来自强生/Cordis公司的Cypher支架没有获得预期的市场规模，但几乎北美以及全球所有临床医生和病人都在热切的追捧着它。限制Cypher扩大市场的最主要原因是它的供不应求，这不仅困扰着厂商，也同样困扰着临床医生。 在美国本土，这种情况似乎更为严重。根据Heartwire记者勒马特的报道，美国许多心脏病医生都对如此尴尬的供应状况感到愤怒。即使是在欧洲，情况也同样严峻，自从Cypher支架被批准的第一天起，它就是那样的紧俏，而且，欧洲的医生们担心，一旦Cypher在北美获得许可证，对欧洲市场的供应将更加捉襟见肘。 事实情况正式如此，德国萨尔.克林克姆医学中心的Gunter.Gorge教授说道：“我们从一开始就在为支架供应的问题苦恼着，而且这个问题从未得到改善。自从北美准许其上市后，大量Cypher支架产品从欧洲转而流向北美市场，使我们这里的情况更为严重。”他和其它同事不知道是否最近一家德国法院判定Cypher支架侵犯了Medinol Ltd公司（以色列）几项专利的判决影响了Cypher的供应，他说：“我们现在不清楚Cordis公司是否会继续提供他们的BX Velocity与Cypher支架产品，我们只知道现在没有充足的货源来保证临床需要。” 强生/Cordis公司则断言德国法院的判决对其支架产品在德国的销售没有丝毫影响。其新闻发言人特里.姆勒说道：“在7月9日举行的听证会上法院没有给出任何书面的判决，我们相信这项纷争将在2-3个月内结束。判决的结果将有利于强生/Cordis公司，并不会影响其在德国乃至欧洲市场的业务。”她同时否认了强身公司故意限制Cypher支架的产量以带动公司股票升值的说法，她强调说，北美与欧洲的支架供应是以两条完全不同的途径进行的，两地供应不足的状况将很快得到改善，并将在2003年年底彻底满足临床需求。 克里夫兰心导管临床中心的肯.葛斯基认为情况正在慢慢的变好，自从强生/Cordis公司舶运来首箱Cypher支架起，我们的库存就没有中断过。” 与此同时，波士顿公司则在为其Taxus在德国的官司而烦恼着，这已经影响到了其股票交易。6月，德国杜赛尔多夫地方法院裁定，波士顿公司的Express支架侵犯了Medinol公司多项专利，而这一产品正是为Taxus药物洗脱支架计划提供平台的产品。波士顿科技公司发言人保罗.多诺万称：“尽管公司在进行积极上诉，但波士顿科技对德国市场上的这一挫折并不十分在意。公司第二季度在美国本土的营业额超过6千万美元，而在德国市场上只有区区220万美元。” 在世界的其它地方，波士顿科技的Taxus药物洗脱支架正凭借其充足的供应及多样的尺寸设计蚕食着Cypher的市场。阿得来德Flinder医学中心的来恩.Schrale医生说道：“在澳洲我们面临着同样的情况，Cypher支架的供应难以满足临床需求，我们常常几周都无法进行正常的手术，即使到现在，当我们去货架上寻找所需的型号时，仍然经常空手而归。然而，Taxus从未让我们感受这种尴尬。” 关于亚急性血栓形成（SAT）的讨论： Cypher支架的供应不足诱发了更为严重的亚急性血栓形成（SAT）事件，强生/Cordis公司近日不得不向临床医生写信以澄清关于其产品的这一不利局面。他们称关于Cypher的SAT后果的担心是不必要的，他们提醒并建议临床医生按照设备的标示来选取并严格按照上面的技术指导来操作。 巴尔第摩约翰斯.霍普金斯医学中心的朱莉亚.米勒医生说道：“也许是由于强生Cypher支架在研究中表现过于出众，所以人们总是迫不及待的使用它，然而，其供应状况却总不令人满意，在这个时候，一些临床医生便会尝试用不适宜的尺寸或长度的支架来解决本不应由它们来参与的问题，从而导致了一些不良后果。当我们谈及恰当的技术时，实际上就包括了恰当的选取尺寸，这一点十分重要。” 米勒承认仅靠强生/Cordis公司的一封致临床医师信是无法完全掩盖其亚急性血栓形成这一副作用的，但至少为他们自己暂时提供了一种说辞，并给了市场一些信心和安慰。 她还认为，现在进行扩大的研究以获取关于SAT的数据是鲁莽的做法，应该立即停止其进行扩大适应症的研究和注册。很明显，现在的问题是，虽然这一支架产品已经获得了批准，但人们忽视了它应用的范围。实际上，FDA的批文中对其应用指征和范围进行了严格的限制，但实际工作中，扩大其使用范围的情况屡屡发生。 米勒最后说道：“出现这种情况并不奇怪，它与其它支架产品新上市时的情况没有什么两样。人们在热情的追逐它的时候忽视了其基本的限制，许多时候，已经超出了它在进行临床研究时应用的范围，这在任何新型产品上市过程中都屡见不鲜。” 纽约Lenox心血管中心的马丁.来恩和杰夫.莫斯在接受TCTMD.com的采访时表达了同样的观点，他们说道：“Cypher支架设计时是针对那些高度易发再狭窄的患者的，其中包括弥漫性疾病，小血管，分歧动脉以及多血管内支架等情况，这些都具有潜在的支架内血栓形成的可能。但是，许多医生对于这些微小的区别并非十分了解，他们过于扩大了Cypher的用途，这在支架供应不足的情况下后果尤其明显。无论尺寸过小还是过大，都会造成不应有的后果。我们怀疑，那些尺寸较小的支架被过度的扩张，形成了潜在的损伤，这也许是造成术后支架内血栓形成的主要原因。” 全球对于SAT事件的反应： 在德国，关于SAT事件的讨论似乎没有在美国本土那么火热。Gorge医生说道：“如果你在德国参加一个学术会议或者临床讲座，很少有人会在谈话的开始就谈到Cypher支架的亚急性血栓形成副作用，这里乃至全欧洲似乎对这一问题都没有过多的印象，也没有那么强烈的关注。” Gorge说他自己曾经在应用Cypher支架时遭遇过一次可疑的亚急性血栓形成。但是他们无法确认，因为病人在术后很快死亡，并且家属拒绝了尸检。他说：“Cypher应用于临床的时间尚短，数量也不多，所以即使SAT的发生率上升了10倍，它的绝对值仍是十分小的一个数字。” Gorge认为，几乎所有报告的亚急性血栓形成事件都是由于并发症，复合损伤，不熟练的技术以及错误的支架选择所造成的。他说：“如果你是指迟发性支架内血栓形成，我想那一定是Cypher支架的责任，是它的技术没有达到要求。但如果你指这种相对急性的SAT，那么我想原因更多的来自于患者冠脉血管的不规则以及操作者技术的不足，而非支架本身的缺陷。” 在澳洲，Schrale医生说道：“现有的结论无法使人们确信确实是Cypher支架的缺陷导致了SAT发生的危险。随着这一新产品被更广泛的应用，必然会有越来越多的负面报道，有些人还特别热衷于这类发现，但这并不能说明是Cypher支架的内在缺陷带来了SAT的高发。”他最后总结道：“我们对Cypher支架的杰出表现非常满意，到目前为止，我们尚未观察到其任何副作用。” 时刻警惕SAT： 强生/Cordis公司宣称Cypher支架在临床研究以及FDA注册的亚急性血栓形成（SAT）发生率均为0.1-0.2%，远低于裸支架1-2%的发生率。然而许多医生认为，Cypher实际的SAT发生率远高于强生/Cordis所说的那样，大约有2-3%之多。 巴基斯坦Aga Khan大学医疗中心的Fahim Jafary医生说道：“尽管我们确证的支架内血栓形成病例很少，但许多在支架置入术后很快死亡的病人与他们具有相同的症状和病理过程，只是由于各种原因，如拒绝尸检等，使我们无法确认这一事实。我们没有发表过任何与此相关的文章，但Cypher支架导致的这些不良后果确实给我们留下了深刻的印象。” 他强调说，至少在他参与的几次植入术中，技术和操作可以说都非常完美。他说：“我们的手术可以用精致来形容，手术的过程也非常顺利，所选择的病人也完全符合Cypher临床研究时被试的入选准则，但仍有几例发生了不该出现的支架内急性血栓形成。”我们不敢说是Cypher支架的内在缺陷导致了这一后果，但Cordis公司致临床医生的信中似乎把这一问题完全归结于操作和支架尺寸选择，这是一种令人遗憾的做法。 他最后说道：“我们仍在应用这一产品，因为关于SAT尚无定论，但我们会时刻把其可能导致的后果放在心上，无法再像一开始时那样100%的信任。” 不同的观点： 实际上，Jafary说他本人更倾向于使用Taxus药物洗脱支架，这一产品已经在五个月前进入了巴基斯坦市场。Taxus支架的供应充足，且尺寸非常完善，临床所需的各种型号都能在他们的产品目录中找到，这正是Jafary首选其的主要原因。另外，他说道：“换成Taxus支架只是我们个人的看法和倾向，尚没有科学的证据表明它比Cypher更好。我们目前没有在Taxus上发现任何亚急性血栓形成（SAT）发生，这可能是因为现在所进行的例数过少。我们只是尚未在Taxus身上发现那些在应用Cypher时出现的不良记录。” 米勒认为，一个有经验的心脏介入医生不应该轻易的摒弃Cypher支架，因为尚没有任何正式文章显示其具有明显副作用，我们不应该仅因为一些跟风的报道就否定一个如此出色的产品，你要做的只是在手术中尽量小心和警惕一些。一些介入医生已经习惯了对传统支架的操作，并认为这同样适用于Cypher支架，这也许是导致SAT发生的另一个原因。 Cypher还是Taxus： 无论Jafary还是Gorge，都承认Cypher和Taxus/Express2支架在传送与定位过程中都较先前产品有所飞跃。（Express2是Taxus的支架体，其紫杉醇附膜是附着在这一裸支架上的）而尚无机会尝试Taxus支架的米勒则认为，她相信二者在这方面是势均力敌的。 克莱格.斯通，这位曾参加过TAXUS IV临床研究的美国介入学家曾有机会尝试过Taxus支架的性能。他认为，TAXUS IV研究的结果将直接影响Taxus支架在今后与Cypher较量中的胜负，它表现出的效果与安全性将会与研究Cypher支架的SIRIUS研究结果相比较，以得到人们所希望的结论。 他说：“究竟一个支架产品是否比另外一个更有优势，首先取决于它是否更安全，其次才是效果。如果这些都一样，那么易用性则会成为比较的重点。” 在通常情况下，Cypher和Taxus都会带来良好的预后，只要选择了适当的病变，进行了合适的病变预处理（预扩张），两种支架的效果都不会令人失望。 但斯通指出，在特定情况下Taxus也许会更胜一筹。当Express2架体在遇到复杂的病变，如扭曲的血管和钙化的斑块时，其优秀的灵活性和可传送性将帮助医生更完美的完成操作。 体验过两种支架的Schrale毫不掩饰的说：“我会选择Taxus支架，我认为它的操作传送系统更顺手。” 也许Schrale的选择是明智的，因为Taxus不仅技术更领先，而且在澳洲，其价格也比Cypher便宜。Cypher支架不论报销与否价格都是4900美元一支，而Taxus的策略似乎更为合理，当参加公疗的患者使用时，其价格为2400美元一支，而私人使用时，其价格为3600美元。 随着支架的到来，媒体也进行了广泛的宣传。Schrale说道：“几乎每个病人都知道有这样的产品，而且要求使用。我们会在适应症允许的范围内，尽量满足他们的要求。但由于其价格不菲，在现阶段，我们尚无法为每个患者都放置这种支架，这是出于经济方面的考虑。” 从经验中学习： 临床医生们试图从直接比较两种支架的REALITY研究中获得究竟哪一种支架效果更佳的希望似乎要落空了。 Lemaitre在最近的一次分析报告中指出，由于强生/Cordis公司难以提供研究所需的支架产品，而导致此次研究不得不顺延。他说：“由于无法在8月前完成病人的筛选工作，这项为期8个月的研究将无法在明年TCT大会前完成，这样，便阻止了波士顿公司的Taxus支架上市后的迅猛攻势。”他认为，鉴于推迟的原因来自于强生公司，以及众多观察家们认为此次研究会被操纵的看法，人们不难推断，是强生公司导致了研究的流产。 对于支架的最终选择将不仅局限在效果，安全性，易用性以及价格上，Gorge指出，尚有许多其它微妙的因素决定这临床医生的取舍。他说：“你可能会倾向于应用你更熟悉的支架，或者你对其中一家的售后服务更为满意，这都会影响最终的结果。” 另外，没有一位接受采访的医生明确表示会因为SAT效应而放弃或选择某种支架，他们所表达的全部是对两种支架出色效果的期望。当被问及这一问题时，许多介入医生的回答都和Jafary的一样，“我对两种支架的前景都很乐观，药物洗脱技术从整体上来讲是非常完美的，我们更需要重视的是自己的经验并努力去理解洗脱支架的特性，SAT仅仅是一些随机事件，不会对全局产生影响，它只是让人们比一年前更小心。”