——新近临床试验的启示

 [摘要] 近年来，国内外已出台了心脏再同步化治疗（CRT）治疗的指南。小规模研究显示心脏超声在评价心脏同步性、预测CRT疗效方面很有价值。但是，新近的PROSPECT研究结果显示，任何单一的超声心动图参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效。rethink Q试验试验显示CRT治疗不能使窄QRS波时限心衰患者获益。MIRACLE-ICD、InSync/InSync ICD 注册研究、REVERSE研究结果肯定了CRT治疗在NYHA I-II患者疗效。PAVE及HOBIHPACE研究显示需要心室起搏心力衰竭患者，双心室起搏优于右室心尖部起搏。 

充血性心力衰竭（心衰）的治疗是心内科领域的一个难题。尽管药物治疗能够改善患者的症状及预后，但药物治疗的研究进展缓慢。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy , CRT）是心衰治疗的一个里程碑式的突破。本文回顾分析了新近的CRT临床试验，并对CRT治疗的适应证进行讨论。

 一、心脏再同步化治疗适应证的更新 新世纪以来，一系列的大型临床研究，如MUSTIC，MIRACLE，COMPANION，CARE-HF等证实了CRT治疗不但能改善患者的心功能，提高其生活质量，还能降低患者的死亡率。随着这些大型研究结果相继公布，CRT治疗指南也不断更新。2002 ACC/AHA/NASPE共同制订的心脏起搏器治疗应用指南中，CRT治疗IIA适应证为：左室射血分数（ LVEF）≤35%；窦性节律；尽管使用了指南推荐的、充分的药物治疗，NYHA心功能分级Ⅲ级-Ⅳ级；心脏运动不同步，即QRS波时限大于120ms。2005年ACC/AHA心衰指南、2005年ESC指南将合乎上述情况的患者规定为CRT治疗升为I类适应证。2006年，中华医学会心电生理和起搏分会参考ACC/AHA和ESC的指南，结合我国情况制定了我国的CRT适应证。Ⅰ类适应证要求同时满足以下条件：①缺血性或非缺血性心肌病，②充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级，③窦性心律，④LVEF≤35%，⑤左室舒张末径（LVEDD）≥55mm，⑥QRS波时限≥120ms伴有心脏运动不同步。2007 年底，ESC又公布了最新的CRT治疗的指南 [1]，规定CRT治疗的I 类适应证与2005年指南一致。

 二、以往对心脏超声在预测CRT疗效中作用的认识 大型临床研究中显示，即使按这些指南中的建议选择病人（实际上，指南中CRT的适应证是根据这些研究患者的入选标准而制定的），仍约有30％患者对治疗无反应，这些患者被称为“non-responder”。近年来，科学家们对CRT的研究付出许多努力，期望提高CRT治疗的疗效，寻找能预测CRT疗效的因素，拓宽CRT治疗的适应证。随着人们对CRT研究的加深，人们对心脏电机械不同步的认识也越来越深入。QRS波时限代表心室除极的综合时间，QRS波时限延长提示心室的电不同步。既往许多研究显示，QRS波时限不能准确反应心脏的机械不同步情况， QRS波时限与心脏超声（心超）所测得的心室内同步性和心室间同步性相关性很差。QRS波时限≥120 ms 终末期心衰患者中有30%～40%不存在左室内不同步，QRS波时限＜120 ms 终末期心衰患者中27％存在左室内不同步。人们似乎找到“non-responder”的原因——QRS波时限不能完全反应心室不同步情况。于是，人们期望用其他参数来预测CRT疗效。大量的小规模研究显示心超特别是组织多普勒(TDI)更能揭示心脏的不同步情况，在评价心脏同步性、预测CRT疗效方面很有价值。形形色色心超的参数也应运而生，如SPWMD（室间隔与左室后壁间的收缩延迟时间）、Ts-SD（12节段的达峰时间的标准差）、Ts-max（12节段的达峰时间的最大差值）、sep－to－later delay（间隔侧壁达峰时间延迟）、IVMD（心室间机械延迟时间）等等。TDI一时成为心超领域的“香饽饽”，许多学者呼吁在CRT指南中加入TDI的内容。果真如此吗？

 三、心超预测CRT疗效的新近临床试验 如上述，心超、TDI在评价CRT疗效价值的受推崇是源于一些单中心的小规模临床研究，缺乏多中心、大规模、随机对照的临床研究。最近两个大型的研究结果公布如平地一声雷，使心超尤其是TDI技术在评价心脏不同步、预测CRT疗的方面的价值倍受质疑。 刚发表在《Circulation》上的PROSPECT研究[2]，是迄今为止关于心脏超声对CRT疗效的预测价值的最大研究。患者的入选标准为：LVEF≤35%， NYHA III～IV级，QRS波时限≥130ms，病情稳定。研究入选了欧洲、香港和美国53个中心的498例患者，前瞻性、多中心地评估既往研究定义的12个心超参数在预测CRT疗效的价值。研究中，传统心超和TDI参数的检测人员均接受统一培训，心超、TDI参数在入选中心采样、分析后再送至统一在中心实验室进行最后的校正分析。患者的临床情况对心超、TDI分析人员实施保密以减少测量偏倚。CRT治疗有效定义为，6个月的CRT治疗后，临床复合终点的改善或左室收缩末期容积减少>=15%。研究结果显示，69%的病人（426人）的临床复合终点改善，56%的病人（286人）左室收缩末期容积降低>=15%。在预测CRT改善临床复合终点疗效方面，12个心超参数差异很大，敏感性范围6％到74%，特异性为35% 到91%；在预测CRT减少左室收缩末期容积的疗效方面，敏感性为9%－77%，特异性为31%－93%。所有参数在预测CRT疗效的ROC曲线下面积（AUC）均≤0.62。这些结果提示，任何单一的心超参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效。研究还显示，TDI参数及IVMD的测量重复性很差，入选中心与中心实验室的TDI参数的测量误差达50％，而IVMD测量误差高则达90％。研究者认为，目前还需继续提高心超、TDI在技术方面的可靠性及减少其在结果解释方面的差异，只有这样才可以提高其对CRT疗效的预测能力。 另一个是07年年底发表在《新英格兰医学杂志》的rethink Q试验[3]，它是目前为止关于窄QRS波时限患者CRT治疗疗效的最大规模研究。研究入选了QRS时限<130 ms 但心超提示心脏不同步、LVEF≤35%、NYHA心功能分级 III级的患者170例，随机分为CRT治疗组及药物控组，随访时间为6个月，研究观察终点包括心肺功能试验的peak O2耗量、生活质量评分、NYHA心功能、6分钟步行距离、左室收缩末期及舒张末期内径、LVEF及二尖瓣返流情况。研究结果显示CRT治疗组的上述任何一个参数的改善程度均未优于药物治疗组。但在QRS波时限为120-130 ms的亚组中，CRT治疗则能获益。 研究结论为，CRT治疗不能使窄QRS波时限心衰患者获益。但是，研究者也提到，研究结果阴性只是说明目前的TDI技术不足以检测心脏机械不同步。如果我们今后能找到更好的揭示心脏机械不同步的方法，CRT治疗也许能使窄QRS波时限心衰患者获益。上述两个大规模研究结果显示，目前的心超及TDI技术在选择患者行CRT治疗的价值是相当有限的。目前临床上运用的TDI以组织速度定量成像（tissue velocity imaging ，TVI）为主，其重复性、可靠性还有待提高。新近，Kass DA [4] 对TVI 技术进行系统总结分析，得出的结论是，此技术提供的信息几乎是不准确的。寻找更可靠的揭示心脏不同步的影像学方法迫在眉睫。短轴或长轴应变或许更具潜质，但尚需大型临床试验来验证。基于这两个试验，笔者认为，目前CRT治疗还是仅适合宽QRS时限心衰患者，目前的心超、TDI技术在评价心脏同步性及遴选患者行CRT治疗中的价值还待确认，目前评价心脏不同步参数中最主要、最可靠还是QRS波时限。前面提到，QRS波时限与（心超）所测得的心室内同步性和心室间同步性相关性很差，可能是因为以前的心超、TDI参数不能准确反应心脏不同步，而并非由于电、机械同步性的分离。

 四、NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验 新近，有关NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验也相继发表。MIRACLE-ICD研究[5]入选了NYHA II级、LVEF≤35％、QRS波时限≥130ms患者，结果显示CRT治疗虽不能改善患者临床症状，但可以提高患者的LVEF、改善左心室重构。InSync/InSync ICD 注册研究[6]入选了NYHA II-IV级、LVEF≤35％、QRS波时限≥130ms患者。结果显示，与NYHA III-IV级患者比，NYHA II级患者心功能改善程度类似；CRT治疗能延缓NYHA II级患者心衰的进展。REVERSE研究[7]入选了NYHA I-II级、LVEF≤40％、左室扩大、QRS波时限≥130ms、已接受最优化药物治疗的患者。结果显示CRT治疗能改善患者症状，提高患者心功能，逆转左室重构，延缓心衰进展。类似研究还有MADITI－CRT 研究[8]，结果有望在近期公布。众所周知，NYHA心功能分级与LVEF相关性较差。既往CRT治疗指南中对要求患者必须是NYHA III-IV级主要是考虑术后症状的改善而非从预后改善考虑。实际上，逆转心室重构，降低死亡率也是CRT治疗的主要目的和疗效。随着上述NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验结果的公布， CRT指南可能要进行修改，心功能NYHA I-II级患者将来可能也是CRT治疗的合适人群。笔者认为，对于LVEF≤40％,并伴QRS波时限≥130ms、左室扩大、窦性心律、心功能NYHA II级患者，若患者经济承受能力较好，也可行CRT治疗，以逆转心室重构、改善患者预后，这也是阻断心衰恶化进程积极有效的方法。 

五、持续房颤及需心室起搏患者CRT疗效的临床试验 PAVE研究[9]入选了因快速心房颤动（房颤）行房室结消融、NYHA I-III级的305例患者，随机分为传统右室心尖部起搏及双心室起搏组，随访时间为6个月。对所有患者分析，发现双心室起搏与右室心尖部起搏比，能提高患者6分钟步行距离及LVEF。但亚组分析显示，对于LVEF>45％或NYHA 1级亚组，双心室起搏并无优势，而对于LVEF≤45%或NYHA II-III级患者，双心室起搏优于右室心尖部起搏。HOBIHPACE研究[10]入选了符合传统起搏器植入适应证、合并房室传导阻滞、LVEF<40%、LVDD>60 mm 患者，患者在双心室均植入电极，随机分为传统右室心尖起搏组及双心室起搏组，并在起搏器植入后6个月实行治疗交叉。

结果显示，双心室起搏在临床症状、左心室重构及LVEF等方面优于右室心尖部起搏。许多小型研究显示，传统起搏器植入后发生严重心衰患者，将起搏治疗升级为CRT治疗能明显改善患者心功能。基于这些研究结果，2007 ESC指南规定：对于同时具有普通永久起搏器植入适应证并需要心室起搏、NYHA III～IV的症状性心力衰竭患者，LVEF≤35％，左室扩大，同时具有永久起搏器植入适应证（首次植入永久起搏器或升级传统起搏器为CRT）的为CRT治疗的ⅡA类适应证（证据水平C）； NYHA III～IV级，LVEF≤35％，左室扩大，伴有永久性心房颤动或永久性心房颤动同时存在房室结消融为CRT治疗的ⅡA类适应证（证据水平C级），而对患者的QRS波时限不在进行限制。关于需心室起搏者（房室传导阻滞者）CRT治疗的更大型临床试验BIOPACE 研究及BLOCK-HF 研究将在近几年完成。届时，CRT指南对心室起搏患者CRT治疗适应证的规定将可能更新。 

总之，随着CRT临床研究的进展，CRT的适应证也必将更新，CRT的疗效也必将提高，使更多患者获益。 

参考文献： 1. Vardas PE, Auricchio A, Blanc JJ, et al.Guidelines for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force for cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association[J]. Eur Heart J, 2007, 28(18):2256-95. 2. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, Sun JP et al. Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial[J]. Circulation, 2008, 20;117(20):2608-16. 3. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF, et al. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes[J]. N Engl J Med. 2007,357(24):2461-2471. 4. Kass DA. An epidemic of dyssynchrony: but what does it mean[J]. J Am Coll Cardiol, 2008,51(1):12-17. 5. Abraham WT, Young JB, León AR, et al. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure[J].Circulation. 2004 Nov 2;110(18):2864-8. 6. Landolina M, Lunati M, Gasparini M, et al. Comparison of the effects of cardiac resynchronization therapy in patients with class II versus class III and IV heart failure (from the InSync/InSync ICD Italian Registry) [J]. Am J Cardiol, 2007, 15;100:1007-12 7. Cleland JG, Coletta AP, Yassin A, et al.Clinical trials update from the American College of Cardiology 2008: CARISMA, TRENDS, meta-analysis of Cox-2 studies, HAT, ON-TARGET, HYVET, ACCOMPLISH, MOMENTUM, PROTECT, HORIZON-HF and REVERSE[J]. Eur J Heart Fail, 2008,;10:614-20. 8. Moss AJ, Brown MW, Cannom DS, et al.Multicenter automatic defibrillator implantation trial-cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT): design and clinical protocol[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2005 ,10(4 Suppl):34-43. 9. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study) [J]. J Cardiovasc Electrophysiol, 2005,16(11):1160-5. 10. Kindermann M, Hennen B, Jung J, et al. Biventricular versus conventional right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and left ventricular dysfunction: the Homburg biventricular pacing evaluation (HOBIPACE) [J]. J Am Coll Cardiol, 2006,16;47(10):1927-37 来源：丁香园