关键词：心肌肥大 5-羟色胺受体 心肌成纤维细胞 异丙肾上腺素

       心肌肥大通常伴随着以心肌细胞减少、间质成纤维细胞和胶原沉积为特征的心肌重塑，从而导致心室顺应性降低及罹患心衰的风险增加。心衰患者的死亡率仍很高，虽然收缩期心衰病人的死亡率显示有一些降低。1--3为改进心衰患者的治疗策略，特别是舒张期心衰，需要进一步的研究和观察从而更好的掌握分子和生物化学机制。

       血清素（5-羟色胺 5-HT），通过与特异的G蛋白偶联的膜受体—5-HT受体的相互作用，影响着很多生理功能。5-HT 受体分为四类(5-HT1/5, 5-HT2, 5-HT3, and 5-HT4/6/7)。血清素，经由5-HT2B受体，调节心脏的发育和功能。

       敲除5-HT2B受体基因的转基因小鼠由于心脏缺乏trabeculae 而产生胚胎性和出生后死亡。在异丙肾上腺素诱导心脏肥大的过程中5-HT2B受体是必要的，这包括心肌成纤维细胞产生的细胞因子：白介素-6、白介素-1β、和肿瘤坏死因子的调节。通过NAD(P)H氧化酶刺激神经元细胞和血管紧张素II及异丙肾上腺素诱导心脏肥大的研究显示出5-HT2B受体的功能与活性氧的合成相偶联。

       近期发现，封闭5-HT2B 受体显示出可阻止由血管紧张素II或异丙肾上腺素注入诱导的心肌肥大。直接作用于心肌细胞也显示出5-HT2B受体参与心脏肥大。 血清素的血浆水平和活性在心衰患者和主动脉缩窄术致心脏肥大的动物中均增加。这些发现可能提示血清素诱导心脏肥大或心衰是通过5-HT2B受体。

       以前的许多关于心脏肥大的研究关注于心肌细胞的分子和生化机制，包括神经内分泌、信号途径甚至治疗策略。这期的Circulation Research，Jaffré et al报告了关于5-HT2B受体和局部血管紧张素II 在心肌成纤维细胞中的调节机制的新发现。

       这种调节机制在异丙肾上腺素致心脏肥大的小鼠中是必要的。在心肌成纤维细胞中5-HT2B受体的表达是异丙肾上腺素诱导心脏肥大所必需的。5-HT2B受体，血管紧张素II 和血管紧张素II 1型受体（AT1）是成人心肌成纤维细胞中异丙肾上腺素诱导细胞因子释放必需的中间物。

       他们发现了一个5-HT2B受体和AT1受体诱导细胞因子产生的共同的信号转导途径，该途径需要表皮生长因子/ ErbB 受体家族的转活化通过基质金属蛋白酶（MMP）依赖的肝素结合的表皮生长因子的分裂。

       寻找心肌成纤维细胞通过血清素/血管紧张素II在依赖肾上腺素的细胞因子产生和心肌肥大发生中的作用是项有趣的研究。尤其是在过表达5-HT2B受体的小鼠中，只在心肌细胞中，通过匹配MHC-5-HTAB+/-和5-HT2B-/-能很好的展示非心肌5-HT2B受体的重要性。

       这些发现可能具有重要的临床意义，因为交感神经活性、5-HT2B受体表达及血浆细胞因子在心衰病人中都增高。这些数据清楚地显示心肌成纤维细胞中的5-HT2B受体可能是减轻心肌病理性肥大和肥大诱导心衰的新的治疗靶点。

       心肌肥大的病因学复杂，包括机械应激、神经因子（血管紧张素II，内皮素，β-肾上腺素能激动剂，等等）。虽然Jaffré 和他的同事9，14 已经证明5-HT2B受体拮抗剂能阻止异丙肾上腺素或血管紧张素II 注入引起的心肌肥大，但5-HT2B受体拮抗剂对其他模式的心肌肥大的作用还未知。

       作者运用免疫共沉淀和GST pull-down 证明AT1受体和5-HT2B受体形成异二聚体复合体。然而，能有效改善收缩期心衰的AT1受体拮抗剂是否具有与5-HT2B受体拮抗剂阻止心衰一样的作用还不清楚。也不清楚5-HT2B受体和AT1受体拮抗剂联合应用治疗心肌肥大引起的心衰有无协同效应。

       不同类型和亚型的5-HT受体在心肌细胞中的作用可能不同。Jaffré等没有研究其他5-HT受体在他们的转基因小鼠模型中的作用。进来，Qvigstad等15 报告了急性心衰大鼠对血清素的心室收缩反应，由Gq偶联的5-HT2A受体和Gs偶联的5-HT4受体介导。

       5-HT4受体阻断物在慢性心衰中降低心肌能量消耗。使用5-HT2B受体拮抗剂相反地增加血清素水平，这可能增加了与其他5-HT受体的结合，产生了相反的心脏效应。5-HT2B受体增加了心肌成纤维细胞的氧化应激，5-HT2B受体封闭降低了氧化应激。 然而，进来研究显示血清素通过受体依赖和非依赖机制刺激心肌肥大 和血清素诱导心肌凋亡是受体非依赖的。 还没有报告显示5-HT2B受体封闭所致的血清素的升高对心肌细胞是否有害或无影响。

       MMPs是舒张期心衰病人心肌纤维化的重要标志，Jaffré等报告它是肾上腺素依赖的心肌肥大的下游信号。活化的纤维化过程导致心室充盈时心肌强直，也许这可以从病理生理学方面解释舒张期心衰。舒张期心衰的主要原因是高血压性心脏病，它引起心肌肥大和功能异常。

       虽然MMP抑制剂阻止心肌成纤维细胞由血管紧张素II和血清素诱导的细胞因子的释放，仍然不清楚5-HT2B受体封闭能否降低心肌成纤维细胞中MMP的含量或活性。

       总之，Jaffré等清楚地展示了在心肌成纤维细胞对β肾上腺素依赖的肥大反应需要血管紧张素II和AT1受体的自分泌刺激与5-HT2B受体的相互作用。一个治疗心衰的新靶标也许能给心衰病人带来改善预后和延长生命的新希望。

       Jaffré等人报告的发现给5-HT2B受体可能是减轻心肌肥大和肥大导致的心衰的一个新的治疗靶点提供了依据。如果在大规模动物实验中5-HT2B受体拮抗剂治疗心肌肥大或肥大导致的心衰的安全性和有效性被证实，可能会允许运用这种疗法进行人类实验。

来源：丁香园