背景－强效抑制受磷蛋白所致的肌浆网Ca2＋ATP酶（SERCA2a）活性下降能够抑制心脏收缩性，导致扩张性心肌病和心衰。在这里，我们通过研究触发人和小鼠心衰的PLN突变体PLN（R9C），观察是否PLN能通过SERCA2a长期抑制之外的机制来发挥心脏毒性作用。

       方法与结果－因为PLN（R9C）主要通过防止野生型PLN失活来抑制SERCA2a，因此通过培育携带PLN（R9C）转基因和2个，1个或0个内源性PLN等位基因的小鼠（分别为PLN（+/+）+TgPLN（R9C）， PLN（+/-）+TgPLN（R9C），以及PLN（-/-）+TgPLN（R9C），从而逐步增加SERCA2a活性。与PLN（+/+）+TgPLN（R9C）相比，PLN（-/-）+TgPLN（R9C）心脏的肌浆网Ca2＋摄取速率增加，血流动力学改善，但是仍然对β肾上腺素能刺激反应较差，这是因为PLN（R9C）使蛋白激酶A介导的野生型和突变型PLN磷酸化都被削弱。

       在21±6周时，PLN（+/+）+TgPLN（R9C）小鼠死于心衰，而杂合子PLN（+/-）+TgPLN（R9C）小鼠活到48±11周，PLN（-/-）+TgPLN（R9C）小鼠到66±19周，野生型小鼠到94±27周（P<0.001）。尽管幼年PLN（-/-）+TgPLN（R9C）小鼠的Ca2＋摄取动力学能超过野生对照，但单靠这点不足以防止扩张性心肌病的最终发生。

       结论-上述数据表明PLN（wt）对SERCA2a 活性的剂量依赖性抑制与心衰出现时间之间存在关联，尽管SERCA2a 的弱效抑制剂PLN（R9C）（表现为调节SERCA2a活性的能力减弱）能加速肌浆网再摄取Ca2+，但也会引起心衰

来源：丁香园