大连医科大学附属一院心脏中心  洪丽  杨延宗
 

    【编者按】明晰疾病发生发展机制有利于疾病的干预，这也是一直吸引临床医生和科研人员孜孜不倦、努力探究的原因。但疾病的发生机制多较为复杂，不过也并非“雁过留声不留痕”，大量的临床实践和科学研究总能窥其一角。对于心律失常的发生，也是如此，本期大连医科大学附属医院杨延宗教授、洪丽医生和北京大学人民医院刘元生教授将分别从心与脑的全新角度一展心律失常的发病机制和临床本质。
 
    心律失常在临床上很常见，某些心律失常甚至可危及生命，因此探究心律失常发病机制对于预防和治疗都具有重要意义。自主神经系统对室性心律失常的产生、维持和干预有重要的作用，为当前心电生理领域研究的热点问题之一。大量研究表明，自主神经与致命性心律失常或心源性猝死（SCD）有密切联系。
 
    心脏的交感和副交感神经的分布
 
    心脏接受交感神经和副交感（迷走神经）的双重支配，其中心室肌迷走神经纤维的分布特点使其容易受缺血损伤的影响，缺血时缺血区迷走活动减弱，交感活动增强。当发生透壁性心梗时，梗死区远端交感神经和迷走神经均受损，形成去神经支配的高敏状态，表现为心室肌不应期缩短和兴奋性增强，易发生室性心律失常。
 
    两侧自主神经对心脏各部分的支配有左右优势，而且分布也不均匀。研究表明左、右颈交感神经接受刺激后具有不同的生理效应（见下图），这与其在心脏的分布不同有一定关系。

    机制一：自主神经系统平衡失调与室性心律失常
 
    心肌电生理稳定性有赖于自主神经系统张力的平衡，多数病理情况交感神经兴奋促使或加重室性心律失常的发生，而迷走张力加强可减少其发生。因此，通过调节自主神经张力可以抑制室性心律失常的发生。
 
    当心肌缺血时，可使自主神经功能异常，从而导致心律失常的发生。多项研究表明，心肌缺血时，交感神经张力增高，从而导致心电不稳定性增加和室颤（VF）阈值显著降低。
 
    交感神经张力的升高增加心律失常易感性的机制比较复杂。心脏代谢活动增强、冠状血管尤其是内皮受损血管的收缩以及前后负荷的改变等破坏了心脏氧供需比例的间接因素，和对心脏电生理的直接作用都是其中的重要因素。
 
    儿茶酚胺浓度的升高可触发由环核苷酸及蛋白激酶调控的瀑布效应，进而改变短暂钙内流的空间异质性，导致心肌复极的离散度增大。这一负性效应可增加室颤的易感性。
 
    急性心肌梗死时心肌组织中去甲肾上腺素大量聚集，可导致恶性心律失常的发生及加速心肌细胞坏死。目前认为去甲肾上腺素增加心肌细胞钙内流为其促发缺血再灌注性VF及加速缺血心肌坏死的机制之一。
 
    心衰时交感神经兴奋性增强可使心肌钙内流增加，促发延迟后除极，还可通过延长动作电位时程（APD）促发EAD；交感神经刺激所引起的传导与不应期的不均一改变，容易引起折返性室性心律失常。另外心衰时心肌内RAS系统全面激活，其中肾素、血管紧张素Ⅱ可能通过细胞信号转导机制或通过提高肾上腺素能活性而导致心律失常。
 
    机制二：交感神经重构与室性心律失常
 
    在心脏损伤过程中，心脏交感神经也可能受损，并随之发生异常修复，表现为心脏交感神经的空间分布和密度发生变化，即交感神经重构。近来研究显示，心肌梗死后可发生交感神经重塑现象，且与室性心律失常和SCD的发生密切相关。
 
    交感神经功能障碍  心肌梗死或纤维化产生的心肌损伤，通过阻断穿过损伤区域的神经轴突使正常心肌发生去神经支配。
 
    在许多动物模型和没有结构性心脏病的心衰、冠心病和室速患者中也观察到类似的交感神经功能障碍现象。推测这些病例可能是由于交感神经异质性产生电的异质性，并且诱发室性心律失常的发生。然而心律失常发生机制可能会更复杂，因为其对交感拮抗剂（β受体阻滞剂）的反应并不一致。
 
    神经芽生  近年来研究证实，心脏交感神经过度芽生是围梗死期VF和SCD的重要机制。
 
    较多学者在动物实验和临床试验中观察到心肌梗死后神经芽生现象，Cao等还发现，当输注外源性神经生长因子（NGF）后，加强、加速了神经再生的幅度，也导致SCD的高发生率。
 
    Zhou等通过动物实验进一步发现，外源性NGF通过作用于星状神经节促进心脏交感神经生长。他们还研究了53例心脏移植接受者的心脏，发现其心脏神经分布密度显著增加，同时有局部缺失。其密度增加的区域主要位于梗死区周围和冠状动脉血管纤维化的部位；局部缺失主要位于梗死中心和无毛细血管分布的纤维化区域，而芽生主要在交感神经轴突，其芽生密度与心律失常直接相关。
 
    去神经支配区域显示交感高敏感性，部分可能与神经芽生有关。其他心肌损伤后伴发的交感神经和电现象还包括：神经生长因子的上调，交感神经支配的分布异质性，以及去神经支配、神经分布密度增加和正常神经密度区域间电的异质性。
 
    交感神经分布密度增加如何促发心律失常的机制尚不明确，但交感神经末梢密度增加确实可以在交感兴奋过程中促进交感神经递质的释放。自主神经重构与心肌细胞的异质性电重构相关，从而导致神经分布密度增加区域的动作电位延长。并且，交感神经递质的急性释放可能使兴奋性和不应性的异质性更加明显，这可能与心律失常容易发生有关。
 
    机制三：交感神经与QT间期改变
 
    最近一项研究显示，NGF注入左侧星状神经节可以延长QT间期和室性心律失常发作时间，增加猝死危险性。
 
    一项对3700例无室性心律失常的男性QT间期的测量结果显示，QT间期在冬季达到峰值（当年10月～次年1月），最长和最短QT间期差为6 ms。冬季的QT间期增加正好与这个阶段猝死发生率增加相一致，二者间潜在的相互作用值得进一步研究。与植入ICD的患者相反，在那些适合植入ICD而没有植入的患者，也观察到类似现象，提示冬季猝死增加的机制是由于发生室性心律失常，并可通过ICD预防。
 
    治疗一：应用药物阻滞交感神经

    对于缺血心肌，有效地控制交感神经兴奋和重构是防止致死性室性心律失常的关键因素。
 
    Teo等对急性心肌梗死后应用β受体阻滞剂的55项（53 268例）随机试验的Meta分析表明，β受体阻滞剂治疗组死亡率明显低于对照组。Hjalmarson等的Meta分析表明使用β受体阻滞剂可使心肌梗死患者SCD降低28%～41%。
 
    β受体阻滞剂对心衰患者室性早搏或非持续性VT的抑制作用不大，但可以显著降低心衰患者总死亡率及心脏猝死的发生率。        在EPHESUS研究中，醛固酮拮抗剂依普利酮可使急性心梗且伴随左室功能障碍的患者突发心脏事件明显降低。β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂有同样的效应。
 
    事实表明，交感神经刺激的不利电生理结果，可能对致心律失常的基质发生作用，且拮抗交感神经活动可减少有害电重构的程度，进一步降低猝死危险性。
 
    治疗二：星状神经节干预
 
    星状神经节是交感神经通向心脏的重要通路，其兴奋性的变化与心律失常的发生密切相关，动物实验及临床研究均证实星状神经节参与了心室的交感神经重构。
 
    左侧星状神经节阻滞术已被认为是稳定心室电活动的有效手段，关于左侧星状神经节阻滞治疗室性心律失常的临床案例多有报道，其可降低缺血再灌期心律失常发生率、减少围手术期室早的发生。同时，左侧星状神经节阻滞或左心交感神经节切除，也已成为治疗长QT综合征的一个重要手段。
 
    治疗三：脊髓刺激
 
    通过位于脊柱旁的传入电极可能使影响交感功能的神经兴奋，因此应用脊髓刺激有可能干预心律失常。研究表明，胸腔脊髓刺激能够通过对自主神经张力的影响，对室性心律失常的发作起到预防作用。
 
    Olgin等证实，在T1~T2节段的脊髓刺激可增强副交感活动。他们还在另一项心梗愈合过程中急性心肌缺血相关的室性心律失常发生机制的动物实验中观察到，T1~T2节段的脊髓刺激，可使VT/VF的发生率从59%下降到23%。
 
    另一个研究观察犬模型鞘内注射可乐定（α2受体拮抗剂，降低儿茶酚胺浓度）对室性心律失常的影响。鞘内应用可乐定之前12只犬有9只发生VT/VF，应用可乐定后12只犬仅有3只发生，有效程度近似于脊髓刺激。
 
    结语
 
    心脏猝死仍是全球的主要健康问题，关于其发生机制以及干预治疗也是目前迫切需要解决的难题。研究表明心脏交感神经功能与结构的变异，与恶性室性心律失常的发生关系密切，而且可能成为梗死心肌发生致死性室性心律失常的“制动机制”。自主神经张力调节可能在预防自发的或缺血性室速方面扮演重要角色。

    来源：爱思唯尔