中国医学科学院  阜外心血管病医院  王虎  王继征  孙凯

    扩张型心肌病（DCM）是最常见的原发性心肌疾病之一，以渐进性的心室扩大（左心室或双心室）和收缩功能障碍为特征，依据不同的病程可分别表现为伴左室扩大或收缩功能减低的无症状患者以及运动诱发心衰症状或显著心衰的患者。

    美国人群的DCM估测患病率为3.6/万，是青年人心衰和心脏移植的最常见原因，每年约有1万人死于心肌病。阜外心血管病医院针对全国9个地区共计8080例患者的调查结果显示：DCM的患病率为1.9/万。主要死因为心衰和心律失常，5年病死率15%~50%。

    病因：DCM是一种高度遗传异质性的心肌病

    研究显示，20%~30%的DCM发病是由基因突变所致，家族性DCM约占全部DCM的35%。家族性病例与散发病例相比，发病年龄、确诊年龄以及进展到死亡或心脏移植时的年龄都较轻，5年生存率也低。

    通常认为，DCM病因与病毒感染所导致的心肌炎、自身免疫以及遗传因素有关。原发性和继发性的病因主要有：传染原，如病毒、细菌、真菌、立克次体、寄生虫；相关基因缺陷，如编码肌小节及编码细胞骨架蛋白的基因等；其他还包括毒素、酗酒、化疗药物（蒽环类抗生素，如阿霉素、柔红霉素）、金属或化合物（钴、铅、汞、砷）、自身免疫性和系统性疾病（包括胶原血管病）、嗜铬细胞瘤、神经肌肉疾病（如Duchenne/Becker和 Emery-Dreifuss肌营养不良）、线粒体病、内分泌代谢性和营养性疾病等。

    家族性DCM的发生大多具有常染色体显性遗传的特性，X连锁隐性遗传和线粒体遗传方式较少见。大多数累及的家系均为“纯”心脏表型，也有报道合并不同程度的骨骼肌营养不良和心脏传导疾病，提示与肌营养不良蛋白和结蛋白等的基因突变有关。

    过去十年中，遗传性DCM的研究已取得重要进展，心脏α肌动蛋白是第一个被发现的扩张型心肌病致病基因，而基于家系的基因扫描和连锁分析也成功确定了19个DCM的致病基因。大约90%甚至更多的家族性DCM遗传方式为常染色体显性遗传，与之相关的致病基因包括α肌动蛋白, α肌凝蛋白，心脏肌钙蛋白T、 I 和 C，β和α肌球蛋白重链，肌球蛋白结合蛋白 C，Z盘蛋白编码基因（包括肌界核蛋白，α辅肌动蛋白2，ZASP 和肌联蛋白）。其他的基因包括编码细胞骨架/肉膜、核被膜、肌小节、转录辅激活因子的突变也能引起扩张型心肌病，其中以核纤层蛋白基因（lamin A/C）最常见，该基因编码核被膜中间丝状蛋白质，其缺陷导致的扩张型心肌病常伴有传导系统的病变。该基因的突变也可以引起 Emery-Dreifuss肌萎缩。X连锁遗传在DCM中仅占5%~10%，多发于年轻男性，通常很早发病，导致心衰，女性患病人数少且发病较晚，进展缓慢。常染色体隐性遗传及线粒体遗传方式则更为少见，常染色体隐性致病基因突变可使肌钙蛋白的相互作用减弱，进而影响心肌收缩。而线粒体DNA基因由于线粒体基因突变，影响到呼吸链，使其中多种细胞色素酶活性降低，影响心肌而发病。

    DCM是一种高度遗传异质性的心肌疾病，不同基因产生的突变以及同一基因的不同突变都可能引起扩张型心肌病且常伴随不同的临床表型。研究表明在扩张型心肌病中，不伴随传导障碍和（或）骨骼肌病变的致病基因通常定位于1q32（肌钙蛋白T），2q31（肌联蛋白），2q35 (结蛋白), 4q12（β-肌糖蛋白），5q33（δ-肌糖蛋白），9q13-22， 10q21-23，14q11（β-肌球蛋白重链），15q2（α-原肌球蛋白），和15q14（肌动蛋白），而伴随传导障碍的绝大多数与定位于1q21的核纤层蛋白基因（lamin A/C）突变有关，伴随骨骼肌病变的通常是X染色体连锁的遗传方式，由定位于X染色体的Xp21 的肌营养不良蛋白基因（dystrophin）及Xq28的tafazzin基因缺陷所致。

    新基因的相继发现对于了解DCM潜在的病理生理学基础提供了有益的视角。然而一些观察也显示，即使是存在相同基因突变的家系，其疾病表达也不尽相同，提示环境因素和个体的遗传素质也有影响。在考虑DCM致病基因的作用时，估计已知的致病基因突变仅占遗传性DCM突变基因的20%，这也反映出遗传病因学较既往预测更为复杂。众多已知DCM致病基因的特定突变也能导致其他心脏异常，包括心肌致密化不全、限制型心肌病、长QT综合征、Brugada综合征或房室传导阻滞等。

    诊断：超声心动图是目前最常用诊断方法

    DCM以心室腔扩大、收缩功能障碍且左室壁厚度正常为特征，超声心动图检查是常用的诊断方法，随着DCM的致病基因越来越多的被发现以及基因芯片技术的发展，可以通过基因筛查的方法检测家系成员或可疑患者是否是突变携带者。

    DCM起病缓慢，可导致进行性心衰、左室收缩功能减低、室性及室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞、猝死或心衰相关的死亡。DCM以心室腔扩大、收缩功能障碍且左室壁厚度正常为特征，超声心动图检查是常用的诊断方法，可见心脏扩大，以左心室、左心房扩大常见，伴心室收缩功能普遍减弱，二、三尖瓣相对性关闭不全。实验室检查可选择血清中抗心肌肽类抗体检测，如抗心肌线粒体ADP/ATP载体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗β1受体抗体、抗M胆碱能受体抗体阳性，可作为辅助诊断方法，并与DCM心衰的严重程度相关。

    目前对DCM的诊断只有在患者出现一定程度的临床症状并且排除所有可能的引起心脏症状的其他系统疾病后才能确诊。在这种情况下确诊的患者，其病程通常已经进展到中晚期，使治疗难度加大。此外，已有的资料显示不同基因的突变以及同一基因不同位置的突变所导致的临床表型差异极大，一些恶性突变可以导致携带者发病早，病情进展快，在青少年期就可发生猝死，因此采用突变检测的手段可以及早发现携带者并判断其可能的恶性程度从而采取有效的治疗手段以及风险规避措施，这对于提高患者的生活质量以及延长寿命都具有重要的意义。

    治疗：药物与非药物治疗并进

    近年来随着心脏病治疗技术的发展，治疗手段不断推新，但仍然主要是对症处理。药物治疗有进展无突破，更强调神经激素的阻断作用；非药物治疗异军突起，如心脏再同步化治疗( CRT )、外科手术和心脏移植等；而基因治疗、细胞移植和免疫治疗有望成为有效的治疗途径。

    药物仍是最为广泛的治疗方法

    各国心衰指南都指出：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂仍是心衰治疗的基石。近来研究表明，β受体阻滞剂除通过上调β受体密度，改善交感神经活性，降低心肌耗氧量来改善DCM患者心功能外，可能通过影响细胞因子和心肌基因表达发挥作用。多项研究表明，卡维地洛可显著减少去甲肾上腺素释放，对治疗左心室收缩功能、左室重构和室性心律失常以及明显改善交感神经功能均有良好疗效。对于由某些特定基因缺陷所导致的DCM，现在业已经发现了可以改善症状的药物。

    心脏再同步化治疗

    CRT可以改善伴有室内传导阻滞、左室功能不全患者的心功能，降低心肌耗氧量，提高患者的运动耐量和生活质量。2005年，ACC /AHA已将 CRT作为符合条件的慢性心力衰竭患者治疗的 Ⅰa类适应证，对于DCM伴随有心衰的患者可考虑使用CRT治疗，但关于 CRT的应用指征、疗效评价和长期预后等方面目前仍存在许多争议。

    免疫干预与免疫吸附

    自身免疫是DCM发病的主要机制之一，DCM患者体内能检测出许多自身抗体，针对自身抗体的免疫调节及免疫吸附已成为一种新的治疗方法。初步结果显示，免疫治疗能显著改善DCM患者的心功能，无高剂量免疫球蛋白的免疫吸附治疗法也能持续提高DCM患者的心功能及改善患者的生活质量，但长期治疗是否改善DCM患者预后还需要进一步的临床试验证实。

    手术是晚期 DCM的有效方法

    由于心脏供体的缺乏，异体心脏移植获得了很大的进展。但仍存在同种移植供体来源较少、费用昂贵及排斥反应等一系列亟待解决的问题。针对 DCM治疗的姑息性外科手术方面也取得了较大进展，包括部分左室切除术、动力性心肌成形术及左室辅助装置等，其短期疗效较肯定，但远期效果不太理想。目前认为姑息性外科手术方法不能干预 DCM患者的心室扩张趋势、 长期改善心功能，仅适用于心脏移植绝对禁忌证或作为心脏移植前的一个过渡疗法。

    细胞移植疗效仍有待验证

    DCM患者心肌细胞减少，间质胶原纤维增，残余心肌细胞肥大，室壁变薄，心腔扩大。因此，植入某些细胞使其增殖或分化为担负心脏工作的心肌细胞或组织，补充减少的心肌细胞，改善重构，从而改善心功能。研究认为自体骨髓单核干细胞移植治疗能帮助提高DCM患者的心功能，是一种安全的治疗方式，但目前尚需要大规模的临床试验证实。

    基因干预是未来治疗的新领域

    基因治疗DCM主要针对其发病机制中的某些基因缺陷或补充一些有益的基因，包括补充δ- sarcoglycan（肌聚糖）基因治疗和肝细胞生长因子转染治疗等，是一种很有前途、值得期待的治疗方法，目前仍处于动物实验阶段。研究已经证实了基因治疗的效果和可行性，随着分子遗传学方法和技术的发展，未来将有更多与DCM有关的基因被发现，这将有利于我们对DCM早期、准确的诊断，并对DCM的基因治疗提供充足的理论依据和更多治疗靶点及方式的选择。此外，基因缺陷所致的扩张型心肌病通常会有一定的概率遗传给后代，对于有家族史的患者，可以通过基因筛查的方法来寻找致病基因，并通过选择性生育的方法（体外受精后，筛选不携带致病基因的受精卵）来降低患儿的出生率。

    文章来源：爱思唯尔