The safety of statins in clinical practice

    他汀类药物是一类能够有效降低胆固醇的药物，可降低心血管事件（心肌梗死、卒中以及动脉血运重建需要）风险。按照标准剂量使用时，一些他汀类药物对肌肉所产生的不良反应（如肌病和横纹肌溶解症）是罕见的；同时对肝脏的不良反应如转氨酶水平升高也不常见。在使用标准剂量的情况下，典型肌病（伴有血肌酸激酶水平超过正常上限10倍以上的肌痛或者无力）的发生率还不足万分之一。然而，这种风险在不同的他汀类药物之间各有不同，并在使用较大剂量以及存在药物相互作用的情况下有所升高。横纹肌溶解症是一种较为罕见并较为严重的肌病，伴有肌红蛋白释放入血液循­环，而且存在肾功能衰竭的风险。停用他汀类药物可逆转这些不良反应，通常可完全康复。所有他汀类药物均可导致无症状的肝脏转氨酶水平升高，但是与肝脏疾病风险的升高并无显著相关性。对多数患者而言，他汀类药物安全且耐受性良好，其广泛使用可对全球心血管疾病负担产生显著作用。

    引 言

    他汀类药物是一类被广泛使用的降胆固醇药物，通过抑制3–羟基–3–甲基戊二酰辅酶A （HMG CoA）还原­酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤）而发挥作用^[1-2] 。自从1987年他汀类药物首获批准后，许多大型高质量的随机试验已经­显示出他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力^[3] 。

    在这些试验中，风险降低的程度是通过作为主要作用机制的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低程度的比例直接判定的^[3-4] 。由于强化他汀类药物治疗所显示出的额外益处^[5-7] ，使利用更大剂量的他汀类药物治疗成为一种趋势。此外，当前降胆固醇治疗已被推荐在具有心血管风险的大范围人群中使用，包括那些脂质水平处于平均甚至低于平均水平的人群^[8-9] 。这种变化导致了他汀类药物的使用增加及更强效方案的应用。因此，这类药物的安全性则显得尤为重要。

    全球绝大部分地区都使用以下6种他汀类药物：洛伐他汀（1987年首获批准，但在英国禁用）、辛伐他汀（1988年）、普伐他汀（1991年）、氟伐他汀（1994年）、阿托伐他汀（1997年）、瑞舒伐他汀（2003年）。而匹伐他汀^[10-11]仅在日本和印度使用（2003年）（表1），西立伐他汀在1998年获得批准，但在2001年因存在横纹肌溶解症的高度风险而被召回^[12] 。

    本综述将从他汀类药物安全性的两个方面进行阐述：降低并维持低水平总胆固醇与LDL胆固醇的安全性，使用不同剂量他汀类药物的安全性。肌肉和肝酶方面的不良反应通常见于所有他汀类药物，但是安全性的其他方面（或者每种药物所致不良反应的特性）则不应由一种他汀类药物机械地外推至其他同类药物。本综述集中阐述了由特定的他汀类药物随机试验所形成的安全性信息，包括患者自身报告的不良反应和其他安全性资料来源^[13-14] 。随机对照试验避免了患者自身报告的不良反应或回顾性研究设计的内在偏倚，因此是评估常见不良反应最适当的方法。尽管这样的试验可能会剔除一些高危个体，但在5～6年的随访期内足以使参与者处于发生不良反应的风险之中，因此也就可以提供有价值的安全性信息。相比之下，缺乏对照组的观察性研究在一般症状方面提供的信息较少^[15] ，但是加上其他来源的资料，对于发现罕见的不良反应仍然重要^[14] 。

    在本综述中，“标准剂量”指一般处方可以降低LDL胆固醇30%～45%的每日剂量（例如：阿托伐他汀10～20 mg，氟伐他汀40～80 mg，洛伐他汀40 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg，辛伐他汀20～40 mg）。

    所有他汀类药物都可竞争性抑制胆固醇生物合成代谢途径中的限速酶——HMG CoA还原­酶^[16] ，因此这些药物会降低包括甲羟戊酸在内的下游代谢副产物浓度^[17] ，进而导致肝细胞LDL受体表达增加及LDL胆固醇从血液循­环中的摄入增加^[16] 。他汀类药物也会减少载脂蛋白B的产生，导致肝脏分泌极低密度脂蛋白（VLDL）减少^[18] 。他汀类药物对脂质水平的作用本质上是相似的，但其降低LDL胆固醇的效应各有不同（表1）。

    他汀类药物在肝脏中代谢，有关其代谢以及药物相互作用机制的详细论述随处可见^[19-20] 。他汀类药物主要由细胞色素P450系统进行代谢，可以和许多其他常用处方药相互作用（表1与框表）^[21] 。他汀类药物的特性各有不同，从而通过其他机制（如通过阻断有机阴离子转运体多肽）引起药物间的相互作用^[20,22] ，细胞色素P450系统中的遗传多态性也会影响到药物分布与相互作用的可能性。因此在可能存在药物相互作用的情况下，应常规参照处方资料。

    维持极低胆固醇水平

    观察性队列研究已经­不断显示，低总胆固醇水平（< 4.0 mmol/L）人群与那些具有较高基线胆固醇水平的人群相比，常处于因癌症、呼吸系统疾病、出血性卒中导致的死亡以及非医源性死亡的较高风险之中^[23-24] 。这种关系可通过反向因果关系得到解释（能够降低癌症的胆固醇水平却使随后的死亡风险增加），但是人们一直担心低总胆固醇水平和把胆固醇降低到极低水平都可能是有害的^[25-26] 。然而，摄取低饱和脂肪饮食的人群平均总胆固醇约为4 mmol/L，具有非常低的冠心病发病率，而且因其他原­因死亡的病例也无明确增加^[27-28] 。同样的例子还有：新生儿胆固醇水平仅为1 mmol/L，家族性低β脂蛋白血症（一种由载脂蛋白B杂合子突变引起的罕见的通常呈良性表现的疾病）^[29] 。

    有关他汀类药物治疗的大型随机对照试验的综合结果目前已经­证实，降低与维持低胆固醇水平≥5年不仅安全而且有益^[3] 。将胆固醇降至平均水平以下的试验中^[30-32] ，无论整体试验还是个体观察资料所显示的非血管性死亡类型的风险均未增加。一项纳入14项他汀类药物对照试验、共计90,056例参与者的个体病例资料的荟萃分析^[3]表明，在不考虑是否接受他汀类药物治疗[他汀类药物1730例（3.8%） vs 对照1801 例（4.0%），P = 0.1]的情况下，非血管性死亡患者的数目大致相同。该结果既适用于整体情况，也同时适用于特定的非血管性死亡原­因，如癌症、肝病或呼吸系统疾病。5年以上出现癌症的患者数目也大致相同[他汀类药物2567例（6.4%） vs 对照2536例（6.4%）]。出血性卒中虽然罕见，但在两组间的发生率却相同[他汀类药物105例（0.2%） vs 对照99例（0.2%）；99%CI 0.78％～1.41％，P = 0.7]，然而宽的可信区间并不能排除较低的风险。

    标准剂量他汀类药物试验中的3项试验已经­从延长的随访期中获得了相关资料^[33-35] 。这些资料都显示出，降低胆固醇治疗可以为降低心血管死亡率或发病率带来持续益处，而且具有长期安全性。

    2004年以来发表了一些获得显著而持久LDL胆固醇降低的强化试验，特别是降至2.0 mmol/L以下的那些指定强化治疗^[5-7,36-39]的试验。在这些试验中，对共计27,000例的随机参与者进行随访长达5年，也没有明确证据表明任何严重不良反应与低胆固醇水平相关（表2）。而且这些研究证据还表明，维持低胆固醇水平，甚至在已经­处于低胆固醇水平时仍然给予他汀类药物治疗都是有益的，相反则会使这些患者处于高危状态。

    他汀类药物特殊的不良反应

    唯一文献可查且与他汀类药物相关的不良反应为肌肉毒性及其对肝酶的影响^[1] ，肌肉毒性包括肌病和横纹肌溶解症。许多其他可能存在的不良反应被罗列在产品说明书中，但由于缺乏大型随机对照试验的确切证据，因此考虑这些不良反应要么很罕见要么并非真的由他汀类药物（至少在标准剂量时）所致。然而，有限的可利用的安全性信息仅是有关瑞舒伐他汀或匹伐他汀的大规模随机对照试验。

    1. 肌肉作用

    肌病是定义为有任何的肌肉症状——疼痛、压痛或无力——伴随实验室检查出现的肌酸激酶升高至正常上限的10倍以上^[40]（也被称为肌炎）^[41] 。横纹肌溶解症是一种严重肌病，可导致肌肉分解以及肌红蛋白释放到循­环中，从而引起“棕色尿”及肾功能衰竭的风险。当肌酸激酶浓度超过正常上限40倍和（或）有终末器官损伤的证据（如急性肾功能衰竭或者肾功能恶化）时，通常可诊断为横纹肌溶解症，但是由于存在不同的定义，使得不同研究间的对比变得非常困难。肌痛是指肌肉疼痛但肌酸激酶升高未达正常上限10倍以上。

    所有他汀类药物都可引起肌病和横纹肌溶解症^[13,21,42] 。出现这些情况的风险因不同他汀类药物而有所不同，但是对于每种药物而言，这种不良反应的风险似乎更可能出现在使用较大剂量时。这种风险并不确定与降低LDL胆固醇所产生的作用有关，例如：西立伐他汀降低LDL并不是特别有效，但却比其他他汀类药物更有可能引起横纹肌溶解症^[12-13,43] 。其他的降胆固醇药物，尤其是贝特类药物，也很少引起肌病，但是他汀类和贝特类药物联合使用似乎会增加这种风险。尤其是吉非贝齐通过抑制葡萄糖醛酸化作用而使许多他汀类药物的血浆浓度增加^[44-45]。所有他汀类药物产生的肌病风险似乎特别受到药物相互作用的影响，这有时与特定他汀类药物通过细胞色素P450系统代谢有关（表1） ^[19] ，但也可能涉及其他机制^[20] 。一些患者（如存在肾脏损害、甲状腺功能低下、严重衰弱或者年龄 > 80岁）较其他人更容易罹患肌病。

    他汀类药物除了可以引起肌病以外，还可引起肌痛，尽管这已经­被广泛认可，但仍未获得来自随机试验明确的证据支持。例如，在大型随机对照试验——“心脏保护研究”中，参与者在随访期间每4～6个月会被特别询问是否存在新发或无法解释的肌痛或者肌无力，如果具有上述症状，则会检测其肌酸激酶水平。在随机分组后的各个时间点，6%～7%的参与者报告了上述症状，但是尚未发现在哪一个时间点内，辛伐他汀组与安慰剂组患者之间存在任何显著差异。在该项研究结束时，32.9%的辛伐他汀组患者以及33.2%的安慰剂组患者，至少报告了1次肌痛^[30] 。来自于普伐他汀^[46]和阿托伐他汀^[47-48]试验的汇总资料以及洛伐他汀^[32,49]和氟伐他汀^[50-51]的大型试验，也未提示摄入他汀类药物的患者出现肌痛增加的风险。同样，肌痛性痉挛的报告似乎也没有随着他汀类药物的治疗而增加^[42,52] 。无症状的肌酸激酶升高有时可以在他汀类药物治疗时出现，但二者的临床相关性并不明确。

    2. 标准剂量

    在标准剂量他汀类药物治疗的对照试验中，仅存在极低的肌病风险（典型情况低于0.01%）。在与安慰剂比较时，使用40 mg/d普伐他汀的3项大型试验（n = 19,500）中，未报道肌病病例^[46] ；在使用10 mg/d阿托伐他汀并与安慰剂对比的2项试验中，纳入了13,000多例糖尿病或高血压患者，其中仅报道有3例（阿托伐他汀2例，安慰剂1例）^[53-54] ；在使用20 mg/d或40 mg/d辛伐他汀的试验中，使用辛伐他汀出现肌病的额外年发生率 < 0.01%^[30-35] 。

    2项大型试验对氟伐他汀（40 mg或80 mg）进行了评估。在其中一项试验中，1600例被指定每天两次使用40 mg氟伐他汀或安慰剂的患者中无肌病病例报道^[51] 。在2102例肾脏移植后随机指定氟伐他汀（40 mg/d，2年后·­倍至80 mg/d）或安慰剂的患者中，报道有2例横纹肌溶解症（治疗组1例，安慰剂组1例），这与严重损伤以及2例患者均为重新开始研究治疗有关^[50] 。在使用洛伐他汀的一级预防试验(20～40 mg)中^[32]未见肌病报道。但是在一项纳入8000例患者的早期试验中，报道有6例肌病患者，其中2例使用洛伐他汀40 mg/d，4例使用80 mg/d^[56] 。

    瑞舒伐他汀的对照试验中尚无足够的资料进行准确的风险评估，但是由于瑞舒伐他汀是在西立伐他汀召回后批准使用的，所以管理机构已经­要求提供瑞舒伐他汀更为全面的安全性资料^[57] 。尽管在对比阶段^[58] ，瑞舒伐他汀不良反应的患者自身报告率可能比其他他汀类药物高，但是美国食品药品管理局（FDA）以及其他的解释机构^[59-61]则提示瑞舒他汀与其他他汀类药物具有相似的安全性。在随后数年内，大型对照试验将会为瑞舒伐他汀提供安全性资料(包括志愿者群体，比如那些具有肾脏疾病的患者） ^[62] 。一项包括他汀类药物随机试验和队列研究的系统回顾提示，通过随访评估出的他汀类药物所致肌病的总体风险约为11/10万（人·年），横纹肌溶解症危险大约占其1/3[（3～4/10万（人·年）]^[63] 。但是由于在该项回顾和FDA资料中，超过半数的报道发生在服用影响他汀类代谢的药物（尤其是贝特类药物）的人群中，所以这些不良反应发生率还需要考虑他汀类药物的剂量以及药物相互作用等背景因素^[42,63] 。

    3. 较大剂量

    大约25,000例患者已经­被随机纳入试验，并在80 mg/d阿托伐他汀以及各种标准他汀类药物治疗或安慰剂之间进行对比^[5-7,39] 。无论是在这些试验（表2）或者较早期试验的汇总资料中，那些指定使用该剂量阿托伐他汀的患者均未出现额外的肌病风险^[64] 。在对使用80 mg/d阿托伐他汀与辛伐他汀进行对比的这些试验中，有1项试验发现因肌痛风险成倍增加而导致治疗中断，但是该试验的开放设计使得很难对这一发现做出解释^[6] 。在与10 mg/d阿托伐他汀[80 mg/d阿托伐他汀（4.8%）vs 10 mg阿托伐他汀（4.7%），P = 0.72] ^[5]或与安慰剂[80 mg/d阿托伐他汀（5.5%） vs 安慰剂（6.0%）] ^[39]进行的盲法对照试验中，也没有发现与治疗相关的肌痛增加。已有1项试验报道对4497例急性冠脉综合征参与者使用80 mg/d阿托伐他汀治疗^[36] 。患者被指定第1个月使用40 mg/d辛伐他汀然后增加至80 mg/d，或者使用4个月的安慰剂然后改为20 mg/d辛伐他汀2.4年。在这项试验中，使用80 mg/d阿托伐他汀存在较高的肌病风险，80 mg/d组中出现9例肌病，而同期使用安慰剂的标准治疗组中仅有1例出现肌病。该结果受到辛伐他汀产品信息的支持，其产品信息所提供的80 mg/d辛伐他汀的肌病估计发病率为0.53%，而40 mg/d为0.08%。瑞舒伐他汀的产品信息提示，使用20 mg/d以上剂量则可出现较高的肌病风险，但是其剂量的相关风险并无大样本随机对照试验进行评价。

    所有他汀类药物偶然导致的肌病则有可能进展为横纹肌溶解症。在市场上已经­使用许多年标准剂量的情况下，发生肌病是罕见的，但这种风险会随着较大剂量他汀类药物的使用而增加（虽然使用80 mg/d阿托伐他汀时的风险仍然很低）。肌病或横纹肌溶解症报道通常与联合使用相互作用的药物有关（尤其是贝特类药物）。尽管肌病多数可能发生在他汀类药物开始治疗的几个月，或者是在增加剂量的几个月里，但这种病例还是会在明显稳定的他汀类药物治疗多年以后才被报道，而且通常是开始使用一个相互作用药物的结果。使用匹伐他汀的相比风险尚缺乏足够的数据进行可靠评价。

    4. 肌病诊断

    常规检测肌酸激酶无助于发现标准剂量下他汀类药物所产生的罕见肌病病例。产品信息中则推荐，应该要求患者对新发或无法解释的肌肉疼痛或肌无力及时报告，同时对这类患者进行肌酸激酶检测。然而，正如对照试验资料所提示的那样，未治疗的患者也常常出现肌痛，因此并不大可能由于肌病所致。其他常见原­因如不适当的体力活动、创伤、甲状腺疾病和感染，其中任何一种可导致肌酸激酶水平升高的原­因都应当被考虑^[40] 。肌无力或者无明显原­因的双侧近端肌肉疼痛是更为特异的症状，这类患者应当检测肌酸激酶。如果肌酸激酶水平超过正常上限10倍则证实患有肌病。典型病例还会出现丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶（来自肌肉）升高，并随着肌病的改善而下降。与丙氨酸转移酶相比，天冬氨酸转移酶在损伤后早期升高更加明显，但是因为天冬氨酸转移酶水平比丙氨酸转移酶下降快，所以不能依此作为诊断指标^[65] 。肌酸激酶增高至正常上限5～10倍就可能与肌肉症状相关联，并需要中断治疗，但这更多是由其他原­因所导致。肌病患者出现“棕色尿”提示为肉眼肌红蛋白尿。

    临床上诊断肌病最好的方法是了解主要危险因素，尤其应了解药物相互作用可能带来的影响，而这些药物相互作用是具有产品特异性的（表1），因此应该查阅处方资料。如果使用大剂量他汀类药物治疗就应该高度警惕这种风险，尤其应注意那些高危患者。

    5. 肌病治疗

    如果诊断为肌病或者横纹肌溶解症就应立即停止他汀类药物治疗。如果肌酸激酶显著升高（如>10,000 U/L），应推荐大量输液以降低肾脏损害的风险，当然支持性治疗也是必需的。此后，肌酸激酶水平应该下降，数天后肌肉疼痛与运动功能也将改善，通常在数周以内就可完全康复。如果合并有特殊药物相互作用，那么重新开始他汀类药物治疗应该在没有使用这种相互作用的药物时比较合适。否则，应该在细心监护下尝试选择较小剂量或者换用其他他汀类药物。

    肌酸激酶的水平不到正常上限的10倍，但却存在伴随症状，则应该进一步监测肌酸激酶水平是升高还是在下降。由于甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进都会对肌肉产生不利影响，因此测定甲状腺功能也可能有用。

    他汀类药物对肝脏的影响

    自从他汀类药物首次被应用以来，人们已经­清楚认识到，少数患者会出现肝酶升高（尤其是丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶）^[1] 。在使用标准剂量的典型病例中，很少甚至不会出现对γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶或胆红素的影响。出现这些肝功能指标浓度异常者，则应对其肝脏异常作进一步检查^[40] 。使用他汀类药物所造成的转氨酶升高一般出现在治疗的前6个月，而且是无症状的，并随着他汀类药物治疗终止或剂量降低而发生逆转。也可能在持续使用他汀类药物的过程中恢复正常^[41,66] 。

    问题在于对转氨酶的影响是否意味着肝毒性或者是肝脏对脂质水平降低的一种反应。其他降低胆固醇的药物包括贝特类、树脂（非全身性吸收）、烟酸^[67]及依替米贝^[68] ，所有这些药物都可使肝酶升高，提示这些变化可能是肝脏对脂质降低的一种反应，而不是肝毒性^[66] 。

    1. 标准剂量

    随机试验资料未提示他汀类药物存在肝毒性。虽然已经­有来自他汀类药物试验或患者自身报告的肝炎和肝衰竭，但它们之间是否存在因果关系，或者这种危险是否高于或建立在散发性肝衰竭的背景之上尚不清楚^[69-70] 。考虑到他汀类药物的益处已获证实，由于对肝酶的影响而将人群标记为不能耐受他汀类药物，将对心血管风险的治疗产生潜在的重要影响，因此需要慎重对待。

    在大规模随机试验中，仅有少数使用他汀类药物的患者出现丙氨酸转移酶或天冬氨酸转移酶水平升高。典型病例的肝酶升高出现在随机分组后的最初几个月^[32,46] 。例如，在“心脏保护研究” ^[30]中，所有肝酶升高的患者并未显著增多[丙氨酸转移酶超过正常上限3倍：辛伐他汀77例（0.75%）vs 安慰剂65例（0.63%），P = 0.36]。然而，和其他资料一致的是，与试验后期相比，研究中的前4个月存在更加明确的丙氨酸转移酶的升高[辛伐他汀8例（0.08%）vs 安慰剂0]。

    他汀类药物试验尚无令人信服的证据表明转氨酶增加与肝脏损害有关。在评价标准他汀类药物剂量（阿托伐他汀10 mg，氟伐他汀40～80 mg，普伐他汀40 mg，或辛伐他汀20～40 mg）的大型随机研究中还没有一项存在肝炎或者其他与肝脏相关的严重不良事件风险明确增加的报道^{[30,46,48,50-51,53-54,71]}。

    2. 较大剂量

    对转氨酶的影响似乎依赖于他汀类药物的剂量，同时随着较大剂量他汀类药物的使用，也会出现其他肝酶和胆红素的影响^[72-73] 。但是，与肌病不同的是，这种影响可能是因为LDL胆固醇水平明显降低所致^[61] 。在一项大型阿托伐他汀数据库中，使用安慰剂或者使用10 mg/d阿托伐他汀的患者中出现持续丙氨酸转移酶或天冬氨酸转移酶升高者不足0.2%，相比之下，那些使用80 mg/d阿托伐他汀患者中则为0.6%^[64] 。令人关注的唯一有关他汀类药物肝脏毒性的试验，对3086例急性冠脉综合征患者使用80 mg/d阿托伐他汀与安慰剂之间进行了对比。通过4个月的研究^[75] ，38例（2.5%）使用阿托伐他汀的患者出现转氨酶高于正常上限3倍，而使用安慰剂的患者则为9例（0.6%），38例使用阿托伐他汀患者中有3例因肝炎住院。以80 mg/d阿托伐他汀与较小剂量他汀类药物或安慰剂进行比较的长期大型随机试验证实，使用该剂量阿托伐他汀（表2）可出现转氨酶持续升高（使用80 mg/d辛伐他汀同样升高^[36] ），但无肝炎或肝衰竭病例报道^[5-6,39] 。

    3. 转氨酶升高的治疗

    他汀类药物不会对肝脏不良结局产生影响（80 mg 阿托伐他汀可能例外），但因转氨酶升高而产生了许多临床问题。所有他汀类药物在这方面是否都相同？如果患者应用一种他汀类药物而出现转氨酶升高，是否应该试用另一种他汀类药物或者继续使用该种他汀类药物治疗？已存在转氨酶升高的患者开始他汀类药物治疗是否安全？临床上是否存在肝炎风险？因酗酒导致γ谷氨酰转移酶升高者开始他汀类药物治疗是否安全？

    他汀类药物产品信息推荐应进行基线肝功能检测，并且禁止在活动性肝脏疾病中使用，因此若存在基线肝脏功能指标异常、活动性肝病者必须首先剔除。标准剂量下，肝酶受影响很少见（<1%），但是在使用较大剂量时，不同他汀类药物引起肝酶升高的程度不同^[73] 。这可能与降低LDL胆固醇效能平行，或是特定他汀类药物的一些特殊的肝毒性效应。合理的方法是对存在转氨酶升高风险的患者缓慢增加他汀类药物的剂量。对使用≤40 mg/d剂量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀（已有诸多对照试验资料支持）患者不再推荐于他汀类药物治疗开始常规监测肝功能；而在使用其他他汀类药物或使用较大剂量时需要监测肝功能，虽然缺乏不良结局的证据，但是产品信息中仍然推荐。在无症状且无其他肝脏异常的患者中，如果丙氨酸转移酶或天冬氨酸转移酶超过正常上限3倍，就应在1周内检查转氨酶，如果丙氨酸转移酶仍维持在此水平，则要暂时停止他汀类药物治疗。无症状患者转氨酶升高达到正常上限2～3倍时需检测肝功能，但是通常将会在治疗时恢复。

    多数随机试验剔除了转氨酶水平超过正常上限1.2倍、1.5倍或2倍的患者，因此他汀类药物对于此类患者的安全性未被全面评估。如果丙氨酸转移酶或天冬氨酸转移酶异常但稳定时间超过数月，且又无其他活动性疾病证据的患者适用他汀类药物治疗，那么重新开始他汀类药物治疗并定期（3个月和6个月）监测肝功能则是合理的；但是如果转氨酶保持稳定，则可进行连续治疗^[40,75] 。此外，非酒精性脂肪肝炎（脂肪肝）可能会随降脂治疗而改善^[76] ，尚无证据表明酶学升高者的恶化结局源于乙肝或丙肝^[75,77] 。但是如果其他肝功能测定（如胆红素）异常者或者酶学检查提示为梗阻，则应在采取进一步检查之前，避免进行他汀类药物治疗^[70,78] 。

    大剂量他汀类药物的其他不良反应

    在80 mg/d阿托伐他汀与较小剂量他汀类药物^[5-6]或80 mg辛伐他汀^[73]进行对比的试验中，报道了其他与治疗相关的非严重性不良事件，特别是胃肠反应，如腹泻、腹痛或恶心。在对使用80 mg/d和20 mg/d辛伐他汀进行对比的试验中，并未对这些不良反应进行过报道^[36] ；瑞舒伐他汀在同样有效剂量下也没有可以进行比较的大规模随机试验或长期观察资料。

    他汀类药物在高危人群中的安全性

    1. 酗酒

    多数大规模随机试验都从参与者中剔除了过量乙醇摄入者，因此对这类人群使用他汀类药物的安全性评估成为困难。虽然过量乙醇摄入是压迫性坏死诱导横纹肌溶解症的一个危险因素，但是尚无明确证据表明他汀类药物所致肌病在酗酒者中更为常见^[79-80] 。在“心脏保护研究”中^[81] ，如果肝功能测定处于可接受的范围之内，而且患者也被认为可能具有较好的依从性，则不对乙醇摄入设定上限。2000例（11%）以上的参与者报告了其基线乙醇摄入>21 U/周，没有证据表明这些人存在较高的肌病风险或者他汀类药物相关的丙氨酸转移酶过度升高的风险。

    2. 妊娠

    所有他汀类药物在妊娠期和哺乳期均禁忌使用。使用他汀类药物治疗的育龄期妇女应当避孕，如果计划怀孕则应停止他汀类药物治疗。虽然在妊娠早期曾使用他汀类药物的妇女所产婴儿有先天性畸形的报道^[82] ，但是前瞻性收集的资料并不明确支持他汀类药物对人或动物具有致畸作用的观点^[83-85] 。

    3. 服用华法林

    一些他汀类药物（辛伐他汀，氟伐他汀和瑞舒伐他汀）使香豆素抗凝剂（如华法林）的作用增强。一般推荐在开始、终止或调整他汀类药物治疗时，应该对患者抗凝功能进行监控（如采用国际标准化比率）。华法林所需剂量的变化范围一般很小，但患者偶然会因为抗凝监控因素而出现重要的临床变化。

    4. 肾脏疾病

    现有大量证据表明，多数他汀类药物在轻度肾脏损害情况下使用是安全的，甚至还可能保护肾小球滤过^[86] 。辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀的大型对照试验^[54,81,87]已经­剔除了存在明显肾衰竭的患者，但是却纳入了那些血肌酐水平达到正常上限1.5～2.0倍，或150 μmol/L或200 μmol/L（不同试验有所区别）的参与者。因此，一些患者的肾小球滤过率估计为30～60 ml/min。这种程度的肾脏损害使得患者的心血管风险显著增加，而且有限的试验资料表明，虽然这些患者的肌病风险可能增加，但是他汀类药物对其仍然有益。仅有1项试验（统计效能较低）对有明显肾衰竭患者使用他汀类药物治疗的价值进行了评价^[88] 。这项纳入1255例进行维持性血液透析糖尿病患者的试验对使用20 mg/d阿伐他汀或安慰剂的患者进行了对比，结果未显示出他汀类药物治疗具有显著的心血管益处，他汀类药物对慢性肾衰竭患者预防心血管疾病的效应仍不确定^[89] 。

    瑞舒伐他汀与蛋白尿（多为肾小管源性）风险增加有关，尤其是在使用较大剂量的情况下^[90] 。这种情况通常是暂时的且与肾功能恶化无关。一项纳入2750例接受血液透析的慢性肾衰竭患者的随机试验中，对使用10 mg/d瑞舒伐他汀进行了评估，有望在今年报道其试验结果^[62] 。与孤立的病例报道不同，蛋白尿与其他他汀类药物无关，而且最近的荟萃分析显示他汀类药物有减轻蛋白尿的趋势（而不是导致蛋白尿），此外长期随机试验还提示，他汀类药物与肾功能的轻微改善有关^[86,91] 。

    5. 老年患者

    虽然高龄患者的肌病风险可能增加，但对于使用他汀类药物的老年患者而言，不推荐进行剂量调整。随机试验中也纳入了年龄高达80岁的参与者，其安全性及治疗相关性益处与年轻的成人相似^[3,30] 。

    6. 心力衰竭

    他汀类药物对心力衰竭患者可能有害的观点令人关注^[92-93] ，部分原­因可能是这些患者的不良预后与低胆固醇水平相关^[94-95] 。但在一项大型研究中^[96] ，具有与心力衰竭一致的高水平脑型（N末端前体-B型）利钠肽 （NBNP）患者，和其他无任何风险证据的患者一样因使用辛伐他汀而产生了心血管益处。其他研究也已经­同样显示出了心力衰竭患者的获益^[97-98] 。

    7. 儿童

    他汀类药物治疗仅仅是在严重的家族性高脂血症儿童中较少使用，并且应该由专家开具处方。儿童使用他汀类药物的远期治疗作用尚不清楚，但是对儿童和青少年的短期、小规模研究尚未引起安全性关注，而且在成长期和性发育期未发现不良反应^[99-101] 。

    他汀类药物其他可能的影响

    虽然他汀类药物存在的多种可能的不良反应（包括导致晶状体混浊^[102] 、睡眠紊乱^[103-104] 、情绪障碍­^[105-106] 、痴呆^[107]及周围神经­病变^[108-109] ）备受关注，但随机对照试验资料尚未确定这些不良反应中的任何一种^[110-114] 。例如，在这些研究中的最大的一项研究表明，他汀类药物可能引起周围神经­病变，所报道的RR为3.7（95%CI 1.8～7.6），这与2～3年中使用小剂量他汀类药物有关^[109] 。但在另一项大型对照研究中，所报道的周围神经­病变的绝对风险很低[辛伐他汀：11例（0.1%） vs 安慰剂：8例（0.1%）]，其风险在指定使用40 mg辛伐他汀5年的患者中并没有显著增加^[114] 。同样，对他汀类药物可能因为对骨密度的正性作用而起到预防骨折的效果^[115-116] 、因对认知功能的影响而起到预防痴呆的效果^[117] ，以及抑制黄斑变性的期望尚无来自随机试验^[30,118]证据的支持。

    结 论

    他汀类药物具有良好的耐受性，是一类已经­被广泛研究的药物。这些药物被证实存在对心血管疾病风险的效应而被广泛使用。目前正值期待新药高质量随机试验资料的时候，尽管存在着一些针对他汀类药物的警告，但在常规剂量下使用他汀类药物似乎仍然是一类非常安全的药物。已被识别的不良反应中，最重要的是肌病和横纹肌溶解症，但发生这些不良反应的情况是罕见的，而且多数药物是在使用较大剂量时才出现这些不良反应的增加。肌痛常见于中年患者（因为在产品注意事项中提及此种情况，所以这通常被认为是由于药物所致），尽管如此，我们仍然认为这不大可能是由于他汀类药物治疗所致。对这类患者进行肌酸激酶测定可以排除肌病，从而保证连续治疗的安全性。重要的是，肌病和横纹肌溶解症的任何风险都可以通过了解可能存在的药物相互作用以及特殊类别患者易患特性方面的知识而使其最小化。

    Lancet 2007; 370: 1781–90

    （罗亮 译）

    Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Oxford, UK (J Armitage FRCP)

    Correspondence to:Dr Jane Armitage, Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Richard Doll Building, University of Oxford Old Road Campus, Oxford OX3 7LF, UK (e-mail: jane.armitage@ctsu.ox.ac.uk)

    参考文献
 
    1. Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988, 319: 24–33
    2. Pedersen TR, Tobert JA. Benefits and risks of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reappraisal. Drug Saf, 1996, 14: 11–24
    3. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005, 366: 1267–78
    4. Peto R, Yusuf S, Collins R, et al. Cholesterol lowering trials in their epidemiological context. Circulation, 1985, 72: 451 (abstract)
    5. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med, 2005, 352: 1425–35
    6. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2005, 294: 2437–45
    7. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350: 1495–504
    8. British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, et al. JBS 2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart, 2005, 91 (suppl 5): 1–52
    9. Executive summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA, 2001, 285: 2486–97
    10.Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. Int J Clin Pract, 2005, 59: 239–52
    11.Park S, Kang HJ, Rim SJ, et al. A randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of pitavastatin compared with simvastatin in Korean patients with hypercholesterolemia. Clin Ther, 2005, 27: 1074–82
    12.Furberg CD, Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Control Trials Cardiovasc Med, 2001, 2: 205-07
    13.Davidson MH, Clark JA, Glass LM, et al. Statin safety: an appraisal from the adverse event reporting system. Am J Cardiol, 2006, 97: 32–43
    14. The US Food and Drug Administration. Medical product safety information. Available at: http://www.fda.gov/medwatch/safety. htm (accessed Oct 19, 2006)
    15. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate musculars Symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients—the PRIMO study. Cardiovasc Drug Ther, 2005, 19: 403–14
    16.Brown MS, Goldstein JL. Multivalent feedback regulation of HMG CoA reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth. J Lipid Res, 1980; 21: 505–17
    17. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov, 2003, 2: 517–26
    18. Arad Y, Ramakrishnan R, Ginsberg HN. Effects of lovastatin therapy on very-low-density lipoprotein triglyceride metabolism in subjects with combined hyperlipidemia: evidence for reduced assembly and secretion of triglyceride-rich lipoproteins. Metabolism, 1992, 41: 487–93
    19. Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation, 2004, 109 (suppl 1): 50–57
    20. Shitara Y, Sugiyama Y. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors: drug-drug interactions and interindividual diff- erences in transporter and metabolic enzyme functions. Pharmacol Ther, 2006, 112: 71–105
    21. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Stroke, 2002, 33: 2337–41
    22. Sakaeda T, Fujino H, Komoto C, et al. Effects of acid and lactone forms of eight HMG-CoA reductase inhibitors on CYP-mediated metabolism and MDR1-mediated transport. Pharm Res, 2006, 23: 506–12
    23. Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, et al. Report of the conference on low blood cholesterol: mortality associations. Circulation, 1992, 86: 1046–60
    24.Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arch Intern Med, 1992, 152: 1490–500
    25.Muldoon MF, Manuck SB. Ischemic heart disease and cholesterol. Safety of cholesterol reduction remains in doubt. BMJ, 1994, 308: 1104–05
    26.Muldoon MF, Manuck SB, Mendelsohn AB, et al Cholesterol reduction and non-illness mortality: meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ, 2001, 322: 11–15
    27.Chen J, Campbell TC, Li J, et al. Diet, lifestyle and mortality in China. Oxford: Oxford University Press, 1990
28.Chen Z, Peto R, Collins R, et al. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ, 1991, 303: 276–82
    29. Sankatsing RR, Fouchier SW, de Haan S, et al. Hepatic and cardiovascular consequences of familial hypobetalipoproteinemia.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1979–84
    30. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2002, 360: 7–22
    31. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med, 1996, 335: 1001–09
    32. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA, 1998, 279: 1615–22
    33. Strandberg TE, Pyorala PK, Cook TJ, et al. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 2004, 364: 771–77
    34. Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the LIPID trial follow-up. Lancet, 2002, 359: 1379–87
    35.Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, et al. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant, 2005, 5: 2929–36
    36. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA, 2004, 292: 1307–16
    37. Wiviott SD, de Lemos JA, Cannon CP et al. A tale of two trials: a comparison of the post-acute coronary syndrome lipid-lowering trials A to Z and PROVE IT-TIMI 22. Circulation, 2006, 113: 1406–14
    38. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 438–45.
    39. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med, 2006, 355: 549–59
    40.McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89–94
    41. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol, 2002, 40: 567–72
    42.Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA, 2003, 289: 1681–90
    43. US Food and Drug Administration. Baycol withdrawal letter. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2001/Baycol2.htm (accessed Oct 19, 2006)
    44. Prueksaritanont T, Zhao JJ, Ma B, et al. Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and statins. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301: 1042–51
    45. Tobert JA. Efficacy and long-term adverse effect pattern of lovastatin. Am J Cardiol, 1988, 62: 28–34
    46. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, et al. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials: prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation, 2002, 105: 2341–46
    47. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9416 patients. Am J Cardiol, 2003, 92: 670–76
    48. Mohler ER 3rd, Hiatt WR, Creager MA. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation, 2003, 108: 1481–86
    49.Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results: III. Efficacy in modifying lipoproteins and implications for managing patients with moderate hypercholesterolemia. Am J Med, 1991, 91: 18–24
    50.Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361: 2024–31
    51.Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002, 287: 3215–22
    52. Keech A, Collins R, MacMahon S, et al. Three-year follow-up of the Oxford Cholesterol Study: assessment of the efficacy and safety of simvastatin in preparation for a large mortality study. Eur Heart J, 1994, 15: 255–69
    53.Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361: 1149–58
    54. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364: 685–96
    55. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383–89
    56. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results: two-year efficacy and safety follow-up. Am J Cardiol, 1994, 74: 667–73
    57. Jacobson TA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins. Am J Cardiol, 2006, 97: 44–51
    58. Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT, et al. The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice: a postmarketing analysis. Circulation, 2005, 111: 3051–57
    59. Brewer HB Jr. Benefit-risk assessment of Rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am J Cardiol, 2003, 92: 23–29
    60. Grundy SM. The issue of statin safety: where do we stand? Circulation, 2005, 111: 3016–19
    61. US Food and Drug Administration. FDA alert for healthcare professionals regarding Crestor (Rosuvastatin Calcium). http://www.fda.gov/cder/drug/infosheets/HCP/RosuvastatinHCP. htm (accessed Oct 19, 2006
    62.Schuster H, Fox JC. Investigating cardiovascular risk reduction—the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Opin Pharmacother, 2004, 5: 1187–200
    63.Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol, 2006, 97: 52–60
    64. Newman C, Tsai J, Szarek M, et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14 236 patients. Am J Cardiol, 2006, 97: 61–67
    65. Nathwani RA, Pais S, Reynolds TB, Kaplowitz N. Serum alanine aminotransferase in skeletal muscle diseases. Hepatology, 2005, 41: 380–82
    66. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol, 2002, 89: 1374–80
    67. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol, 1998, 82: 74–81
    68. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs, 2002, 11: 1587–604
    69. Tolman KG. Defining patient risks from expanded preventive therapies. Am J Cardiol, 2000, 85: 15–19
    70. Maddrey WC. Drug-induced hepatotoxicity: 2005. J Clin Gastroenterol, 2005, 39 (suppl 2): 83–89
    71. Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med, 1996, 156: 2085–92
    72. Ballantyne CM, Blazing MA, Hunninghake DB, et al. Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS). Am Heart J, 2003, 146: 862–69
    73. Illingworth DR, Crouse JR 3rd, Hunninghake DB, et al. A comparison of simvastatin and atorvastatin up to maximal recommended doses in a large multicenter randomized clinical trial. Curr Med Res Opin, 2001, 17: 43–50
    74. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation, 2004, 110: 386–91
    75. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology, 2004, 126: 1287–92
    76. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med, 2002, 346: 1221–31
    77. Gibson K, Rindone JP. Experience with statin use in patients with chronic hepatitis C infection. Am J Cardiol, 2005, 96: 1278–79.
    78. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity.N Engl J Med, 2006, 354: 731–39
    79. Lane R, Phillips M. Rhabdomyolysis. BMJ, 2003, 327: 115–16
    80. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine (Baltimore), 2005, 84: 377–85
    81. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361: 2005–16
    82.Edison RJ, Muenke M. Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure.N Engl J Med, 2004, 350: 1579–82
    83. Lankas GR, Cukierski MA, Wise LD. The role of maternal toxicity in lovastatin-induced developmental toxicity. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol, 2004, 71: 111–23
    84. Pollack PS, Shields KE, Burnett DM, et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2005, 73: 888–96
    85.Gibb H, Scialli AR. Statin drugs and congenital anomalies. Am J Med Genet A, 2005, 135: 230–31
    86. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int, 2001, 59: 260–69
    87. Tonelli M, Moye L, Sacks FM, et al. Effect of Pravastatin on Loss of Renal Function in People with Moderate Chronic Renal Insufficiency and Cardiovascular Disease. J Am Soc Nephrol, 2003, 14: 1605–13
    88. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med, 2005, 353: 238–48
    89. Baigent C, Landray M, Warren M. Statin therapy in kidney disease populations: potential benefits beyond lipid lowering and the need for clinical trials. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13: 601–05
    90. Vidt DG, Cressman MD, Harris S, et al. Rosuvastatin-induced arrest in progression of renal disease. Cardiology, 2004, 102: 52–60
    91. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, et al. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 2006–16
    92. Ashton E, Liew D, Krum H. Should patients with chronic heart faliure be treated with ‘statins’? Heart Fail Monit, 2003, 3: 82–6
    93. Krum H, McMurray JJ. Statins and chronic heart faliure: do we need a large-scale outcome trial? J Am Coll Cardiol, 2002, 8: 216–24
    94. Rauchhaus M, Clark AL, Doehner W, et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart faliure. J Am Coll Cardiol, 2003, 42: 1993–40
    95. Horwich TB, Hamilton MA, Maclellan WR, Fonacrow GC. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advbanced heart faliure. J Card Fail, 2002, 8: 216–24
    96. Heart Protection Study Collaborative Group. N-terminal pro-B-type natriuetic peptide, vascular disease risk and cholesterol reduction in 20 536 patients in the MRC/BHF Heart Protections Study. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 311–9
    97. Khush KK, Waters DD, Bittner V, et al. Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure. Circulation, 2007, 115: 576–83
    98. Raina A, Pickering T, Shimbo D. Statin use in heart failure: a cause for concern? Am Heart J, 2006, 152: 39–49
    99. de Jongh S, Ose L, Szamosi T, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation, 2002, 106: 2231–37
    100. McCrindle BW, Ose L, Marais AD. Efficacy and safety of atorvastatin in children and adolescents with familial hypercholesterolemia or severe hyperlipidemia: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr, 2003, 143: 74–80
    101. Stein EA, Illingworth DR, Kwiterovich PO Jr, et al. Efficacy and safety of lovastatin in adolescent males with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA, 1999, 281: 137–44
    102. Gerson RJ, MacDonald JS, Alberts AW, et al. On the etiology of subcapsular lenticular opacities produced in dogs receiving HMG-CoA reductase inhibitors. Exp Eye Res, 1990, 50: 65–78
    103. Harrison RW, Ashton CH. Do cholesterol-lowering agents affect brain activity? A comparison of simvastatin, pravastatin, and placebo in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol, 1994, 37: 231–36
    104. Black DM, Lamkin G, Olivera EH, et al. Sleep disturbance and HMG CoA reductase inhibitors. JAMA, 1990, 264: 1105
    105. Morgan RE, Palinkas LA, Barrett-Connor EL, et al. Plasma cholesterol and depressive symptoms in older men. Lancet, 1993, 341: 75–79
    106. Brown SL, Salive ME, Harris TB, et al. Low cholesterol concentrations and severe depressive symptoms in elderly people. BMJ, 1994, 308: 1328–32
    107. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, et al. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy, 2003, 23: 871–80
    108. Gaist D, Garcia Rodriguez LA, Huerta C, et al. Are users of lipid-lowering drugs at increased risk of peripheral neuropathy? Eur J Clin Pharmacol, 2001, 56: 931–33
    109. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. Neurology, 2002, 58: 1333–37
    110. Harris ML, Bron AJ, Brown NA, et al. Absence of effect of simvastatin on the progression of lens opacities in a randomised placebo controlled study. Oxford Cholesterol Study Group. Br J Ophthalmol, 1995, 79: 996–1002
    111. Laties AM, Shear CL, Lippa EA, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results. II. Assessment of the human lens after 48 weeks of treatment with lovastatin. Am J Cardiol, 1991, 67: 447–53
    112. Keech AC, Armitage JM, Wallendszus KR, et al. Absence of effects of prolonged simvastatin therapy on nocturnal sleep in a large randomized placebo-controlled study. Oxford Cholesterol Study Group. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42: 483–90
    113. Wardle J, Armitage J, Collins R, et al. Randomised placebo controlled trial of effect on mood of lowering cholesterol concentration. Oxford Cholesterol Study Group. BMJ, 1996, 313: 75–78
    114. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet, 2004, 363: 757–67
    115. Pasco JA, Kotowicz MA, Henry MJ, et al. Statin use, bone mineral density, and fracture risk: Geelong Osteoporosis Study. Arch Intern Med, 2002, 162: 537–40
    116. Reid IR, Hague W, Emberson J, et al. Effect of pravastatin on frequency of fracture in the LIPID study: secondary analysis of a randomised controlled trial. Long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease. Lancet, 2001, 357: 509–12
    117. Jick H, Zornberg GL, Jick SS, et al. Statins and the risk of dementia. Lancet, 2000, 356: 1627–31
    118. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 2002, 360: 1623–30 

    文章来源：爱思唯尔