北京安贞医院 周玉杰|杨士伟

    PCI术前负荷量他汀显著降低术后心血管事件

    一、回眸历史，变迁时空：他汀类药物与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）研究共同开创了心血管疾病领域防治的新时代。

    （一）他汀——自然界送给人类的礼物

    1976年，日本三共制药公司生物化学家Endo经过6000多次科学实验，在真菌（Penicillium Citrinum）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA），从而使胆固醇的合成减少50%。ML-236B后来被命名为康帕丁（compactin）、美伐他汀（mevastatin）。尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins）。1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin）。之后，普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins）”、“降低胆固醇的青霉素（Penicillin for cholesterol）”，也被誉为自然界送给人类的礼物（a gift from nature）。

    （二）经皮冠状动脉介入治疗——心脏病学新的里程碑

    同样是1976年，德国医生Gruentzig在美国心脏协会（AHA）年会上报告了经皮腔内冠状动脉血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty， PTCA）动物实验结果。次年，Gruentzig在瑞士完成了医学史上具有划时代意义的首例人体PTCA术。1985年，Gruentzig驾驶飞机时不幸罹难，而经他治疗的首例患者Bachmann却一直活到了今天。而且在随访的30年间Bachmann始终拥有一个“健康”的前降支。2007年美国介入心脏病学大会（TCT）30周年时，已经68岁的Bachmann走上讲台时说：“谁能想象得到经过Gruentzig医生富有想象力的介入手术30年后，我还能健康地活着？”Gruentzig成为新的分支学科——介入心脏病学的奠基人，开辟了冠心病非外科手术治疗的新纪元。PTCA的应用使急性心肌梗死的死亡率由10%（静脉溶栓）降至5%。

    让我们记住这个伟大的时代，记住这些开创性的历史人物，他们挽救了无数患者的生命!

    （三）跨越时空的选择——他汀与PCI携手再续新篇章

    自1977年Gruentzig开展首例PTCA以来，历经30余年的发展，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在器械设计、技术操作与围手术期管理等方面逐渐完善，成功率得到显著提高，但心肌损伤（post-procedural myocardial injury）仍然是PCI术后最常见的并发症之一。调查表明，PCI术后CK-MB升高的发生率为5%～20%，肌钙蛋白升高的发生率则为30%～40%，甚至高达74%。早期认为PCI术后心肌标志物的轻度增高并不提示预后不良，但近年来的多项长期随访研究表明，心肌标志物升高显著增加患者PCI术后心血管事件的发生率。新器械和新技术的应用非但没有降低PCI术后心肌损伤的发生，反而有增加的趋势。

    2009年ACC/i2年会上围绕PCI术后心肌损伤问题公布了两项前瞻性、随机、对照试验——NAPLES II和ARMYDA-RECAPTURE的结果，成为今年心脏病学领域新的亮点。NAPLES II（Novel Approaches for Preventing or Limiting Events Study II）研究发现，既往未曾应用他汀治疗的择期PCI患者术前24小时内顿服他汀类药物80 mg可以显著减少术后30天内心肌梗死的发生率。ARMYDA-RECAPTURE（Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention）研究则表明，对于长期接受他汀治疗的患者，PCI术前给予负荷量他汀类药物（术前12小时他汀类药物80 mg，术前2小时追加他汀类药物40 mg）可进一步降低减少术后30天内心肌梗死的发生率及心血管事件危险。将这两项试验与先前发表的NAPLES Ⅰ、ARMYDA-1 （Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-1）及ARMYDA-ACS（Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Acute Coronary Syndromes）研究放在一起，就勾勒出了围手术期应用负荷量他汀获益的完整证据链：无论稳定性冠心病还是ACS患者，PCI术前短期或顿服负荷量他汀类药物均可显著降低术后心血管事件发生率，改善预后。

    1976年，Endo在日本发现了第一个天然他汀。

    1977年，Gruentzig在瑞士开展了首例经皮冠状动脉介入治疗术。

    2009年，NAPLES和ARMYDA系列研究绘制完成了他汀降低PCI术后心血管事件的完整证据链。

    美妙的组合!30年，跨越时空的选择，2009他汀与PCI携手再续新篇章!自然界的神奇礼物使人类的创造更臻完美!

    二、他汀治疗在冠心病一、二级预防中的循证历程：降低心血管事件，从证据到实践

    从20世纪60年代开始，全世界范围内进行了许多有关降低胆固醇防治冠心病的研究，初步的结果表明，血浆胆固醇降低1%，冠心病事件发生的危险性可降低2%。4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5项大规模临床试验相继发表，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据，这5项大规模临床试验被认为在冠心病防治史上具有里程碑式的意义，其共同特点是这些试验都证实他汀类药物降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，其中特别显著的是LDL-C水平大幅度降低；冠心病死亡率和致残率明显降低，尤其是总死亡率显著降低，而非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加。研究结果一致肯定了用他汀类药物进行降脂治疗在冠心病的一级和二级预防取得益处，并表示该类降脂药物长期应用的良好安全性。随后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列临床试验更广泛、更深入地探讨了他汀类药物在不同阶段不同范围冠心病的临床应用。试验结果使他汀类药物的用途从稳定性冠心病的二级预防扩展到冠心病急性发病时，以及不同危险的人群。

    最近几年越来越多的他汀临床试验证据支持强化降脂治疗的观点，对高危患者更是强调“the lower，the better”。 NAPLES和ARMYDA系列研究也强调负荷剂量他汀（80 mg）的重要性。临床试验选择的研究对象是特定人群，而临床实践面对的是多种情况并存的复杂人群，因此临床医生在肯定他汀治疗获益的同时，仍存在很多困惑，比如术前疑诊冠心病但造影正常的患者术前给予负荷量他汀是否有益？80 mg他汀的安全性如何，尤其在老年患者？PCI术前顿服负荷量他汀改善预后的作用机制是他汀的降脂作用还是非降脂作用？是否所有的他汀均能改善PCI术后患者的预后？有无在中国人群中开展的循证医学证据？单纯NAPLES和ARMYDA研究无法回答所有的疑问和困惑，因此本文首先对具有重要影响的大型他汀临床试验进行简要的回顾与解读，再就PCI围手术期负荷量他汀治疗的问题进行重点讨论。

    （一）他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据

    1.西苏格兰冠心病预防研究（West of Scotland coronary prevention study，WOSCOPS）：6595例高胆醇血症男性患者，年龄45～64岁；无心肌梗死或其他严重疾病史，无严重心电图异常。该组患者的平均血TC为7.04mmol/L（272mg/dl），LDL-C为4.97mmol/L（192mg/dl）。治疗组接受他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31%，其中明确的冠心病死亡降低28%，所有冠心病死亡率降低32%（P=0.033），且治疗组非冠状动脉疾病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低22%。在中度高胆固醇血症而无心肌梗死病史的男性中，他汀治疗能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。

    2.空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究（Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TexCAPS）：5608例45-73岁男性和997例55-73岁女性，血浆TC 4.71～6.8lmmol/L（182～262mg/dl），LDL-C 3.4～4.9mmol/L（132～190mg/dl），TG＜4.50mmol/L（399mg/dl）。随机给予安慰剂或他汀20mg/d，若LDL-C＞2.80mmol/L，增加剂量至40mg/d。追踪观察平均5.2年。他汀治疗使一级终点（心肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死）相对危险性下降37%；心肌梗死的相对危险性下降40%；不稳定性心绞痛的相对危险性下降32%；使需接受冠状动脉再通术的相对危险性下降63%。两组间总死亡率莉肿瘤发生率无差别。因药物不良反应而停药者在治疗组为13.6%，安慰剂组为13.8%。结论：对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病患者，他汀治疗5.2年可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。

    3.日本成人高胆固醇处理一级预防研究（Management of Elevated cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese Group，MEGA）：8214名40～70岁男性（占32%）和绝经期至70岁女性（占68%），血TC 5.70～6.9mmol/L（220～270mg/dl）、LDL-C平均4.07mmol/L（157mg/dl）、TG平均1.42mmol/L（127mg/dl）、HDL-C平均1.50mmol/L（58mg/dl）的无冠心病者，随机单次给予美国国家胆固醇教育计划（NCEP）第一期饮食（对照组）或NCEP第一期饮食加他汀10～20mg（他汀组），平均随访5.3年。他汀组TC降低11.5%，对照组降低2.1%；他汀组LDL-C降低18.0%，对照组降低3.2%；他汀组TG降低8.1%，对照组降低2.5%；他汀组HDL-C升高5.8%，对照组升高3.2%。他汀组与对照组比，冠心病事件减少33%，总心血管事件减少26.0%（P=0.01）。两组不良反应相似。结论：轻中度血TC增高人群用小剂量他汀能安全有效降低冠心病危险。

    4. 他汀一级预防确证研究（Justification for the Use of Statins in Primary Prevention： An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER）：JUPITER研究筛选了男性大于50岁，女性大于60岁，既往没有心血管疾病史，而且LDL-C＜130mg/dl，hs- CRP ＞2 mg/l ，89000人，最终入选17802人，平均年龄66岁，BMI 28.3，基线LDL- C 108mg/dl，基线 hs-CRP 4.2mg/l。研究在随访1.9年（其中最长的随访时间为5年）时因活性药物治疗组受益显著而提前结束。主要结果为：治疗组（他汀类药物20 mg/天）可显著降低LDL-C 50%，hs-CRP 37%。与安慰剂组相比，治疗组主要终点事件发生率降低 44%（P＜0.00001），全因死亡率降低20%（P=0.02）。 两组间不良反应事件发生率相似（15.2%对15.5%，P= 0.60），但新发糖尿病明显增加。研究主要结论是：在健康不伴有高脂血症但高敏C反应蛋白水平明显升高的人群试验中，他汀20mg/天显著降低 主要心血管事件的发生率。JUPITER研究提示他汀防治动脉粥样硬化应该再前移，不仅重视有明显危险因素的人群，对于LDL-C不高，但hs-CRP水平升高的人群，也应尽早使 用他汀治疗，防患于未然；LDL-C水平低一些，临床事件少一些。

    （二）他汀治疗在稳定性冠心病二级预防中的循证医学证据

    1.北欧辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin survival study，4S）：4444例35～70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年（4.9～6.3年）。结果为辛伐他汀治疗使TC、LDL-C与TG分别平均下降25%、35%与10%，HDL-C上升8%，冠心病死亡相对危险减少42%，总死亡相对危险减少30%。结论：对冠心病患者，应用辛伐他汀治疗，能有效降低TC和LDL-C，并显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险。

    2.胆固醇和冠心病复发事件试验（cholesterol and recurrent events，CARE）：4159例（男3583例，女576例）有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，他汀组LDL-C水平降低28%，TC降低20%，HDL-C升高5%，TG降低14%，致死性冠心病与再发生心肌梗死降低24%，脑血管意外事件减少31%，而非心血管病事件、总死亡率两组差异无统计学意义。结论：对TC＜6.22mmol/L（240mg/dl）的心肌梗死患者进行降脂治疗可显著减少冠心病事件的发生率和死亡率。

    3.他汀对缺血性心脏病的长期干预（long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease，LTPID）：9014例（男7458例，女1556例）原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，他汀组LDL-C水平降低25%，TC降低18%，HDL-C升高5%，TG降低11%，冠心病死亡率降低24%，各种原因死亡的危险性降低22%，脑血管意外事件减少19%，两组间总死亡率有显著性差异而非心血管病事件无显著性差异。结论：在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。

    4.心脏保护研究（heart protection study，HPS）： 20536例发生心血管事件的高危成年人，血清TC≥3.50mmol/L（135mg/dl）。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13%，重大血管事件减少24%，冠心病死亡率降低18%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27%，脑卒中减少25%，血运重建术需求减少24%，肌病、癌症发病率或因其他非心血管病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，TC＞3.50mmol/L（135mg/dl）者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。

    5.他汀与血管重建术比较研究（atovastatin versus revascularization treatment investigator，AVERT）： 314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C≥2.98mmol/L（115mg/dl），经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例（21%）患者发生缺血性事件，药物组仅22例（13%），两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36%（P=0.048）。还观察到药物治疗组发生第一次缺血性事件的时间较介入治疗组晚。结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同样有效。

    6.治疗达新目标试验（treat to new target，TNT）：10001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L（100mg/dl）。随机分入他汀类药物10mg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件（包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中）的相对危险降低22%（P＜0.0001），非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25%（P=0.02），肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高，但肌病或横纹肌溶解发生率未显著增加。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.81mmol/L（70mg/dl）能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。

    7.积极降脂减少终点事件（the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL）：8888例心肌梗死患者随机分入强化组（给予他汀80mg/d）或标准组（给予辛伐他汀20-40mg/d），平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.10mmol/L（81mg/dl），标准组为2.69mmol/L（104mg/dl）。主要冠状动脉事件强化组发生率9.3%，标准组为10.4%，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义（P＜0.07）；其他次要终点如非致死性心肌梗死，强化组发生6.0%，标准组为7.2%，差异有统计学意义（P=0.02）；主要心血管事件强化组有533例，标准组有608例（P=0.02）；任何冠状动脉事件强化组有898例，标准组有1058例（P＜0.001）。肝脏血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组（0.97%比0.11%和1.0%比0.1%）。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。

    8.中国冠心病二级预防研究（China coronary secondary prevention study，CCSPS）：4870例（男性3986例，女性884例）有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18～75岁，血清TC水平4.40～6.48mmol/L（170～2l0mg/dl），平均5.37mmol/L。随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45%，各种原因的总死亡降低33%，肿瘤死亡降低55%，PCI和（或）CABG的需求减少33%，不良事件未见增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。

    （三）他汀治疗在ACS患者二级预防中的循证医学证据

    1. 积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering，MIRACL）：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为他汀（80mg/d）治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率）发生的危险性，他汀组（14.8%）比对照组（17.4%）降低16%（P=0.048）。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。

    2.他汀类药物评估和感染-心肌梗死溶栓22（pravastatin or atorvaststin evaluation and infection-thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE-IT 22）： 4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分入常规降脂组或强化降脂治疗组，平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点（各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和脑卒中）降低16%（P＜0.005）。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L （72mg/dl）。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。

    3.A到Z试验（A to Z study）：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，目的为比较他汀早期积极治疗与延迟一般治疗对急性冠状动脉综合征的结果。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC＜6.22mmol/L（240mg/dl），随机双盲分入：（1）积极组（2265例），给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；（2）一般组（2232例），先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。治疗中LDL-C水平在一般组服安慰剂时为3.16mmol/L（122mg/dl），服辛伐他汀20mg/d后为1.99mmol/L（77mg/dl）；而在积极组中服辛伐他汀40mg/d后为1.76mmol/L（68mg/dl），80mg/d后为1.63mmol/L（63mg/dl）。积极组与一般组相比，复合终点事件（心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中）的发生率为14.4%比16.7%（P=0.14），心血管死亡率为4.1%比5.4%（P=0.05）；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组（P=0.02）。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20～40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多。

    （四）他汀治疗在特殊人群中的循证医学证据

    1.老年人群的降脂试验：危险老人服他汀的前瞻研究（Prospective study of pravastatin in the elderly at risk，PROSPER）：5804例（男性2804例，女性3000例）年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，他汀组LDL-C降低34%，复合临床终点事件降低15%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19%，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗。

    TNT-老年人亚组分析：在TNT-老年人亚组分析中，研究者将入选人群的冠心病患者分为≥65岁组（n=3809）和＜65岁（n=6192）组，分别对其主要终点进行评估，结果显示，≥65岁组总体事件发生率高于＜65岁组；他汀80 mg强化治疗与他汀10 mg相比，使≥65岁组和＜65岁组事件发生率均显著降低，分别为19%（P=0.03）和24%（P=0.001）。该结果显示，使用他汀80 mg强化治疗可显著降低老年冠心病患者的心血管事件发生率。

    2.PCI术后的降脂治疗：他汀类药物干预预防研究（lescol intervention prevention study，LIPS）：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予他汀类药物80mg/d或安慰剂，随访3年。结果他汀类药物组平均LDL-C降至2.5gmmol/L（100mg/dl），而对照组为3.39mmol/L（130mg/dl）。与安慰剂组比，他汀组主要心脏不良事件（心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI）发生的危险性降低22%。结论：对于已接受PCI的患者，积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险。

    3.糖尿病降脂试验：协作他汀糖尿病研究（collaborative atorvastatin diabetes study，CARDS）：2838例40～75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C＜4.14mmol/L（140mg/dl），TG＜6.78mmol/L（600mg/dl），随机双盲给他汀10mg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26%和40%，重要心血管事件减少37%，卒中减少48%，差异均有统计学意义，总死亡率减少27%。耐受良好。结论：他汀治疗糖尿病有益。糖尿病粥样硬化干预试验（diabetes atherosclerosis intervention study，DAIS）：418例糖尿病患者轻度血脂升高[平均TG 2.42mmol/L（214mg/dl），LDL-C 3.44mmol/L（133mg/dl）]，冠状动脉造影至少一支病变，随机给予非诺贝特200mg/d或安慰剂，随访3年。造影复查，治疗组冠状动脉病变发展比对照组少42%，管腔缩小程度少40%；TG下降39%，LDL-C下降15%，HDL-C上升6.9%。结论：非诺贝特对2型糖尿病有降脂、减轻动脉粥样硬化的作用。

    4.高血压病患者的降脂试验：盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验（Anglo–Scandinavan cardiac outcomes trial，ASCOT）：19342例40～79岁的高血压并有三种以上危险因素的患者随机给予两种降压药治疗，其中10305例随机给予他汀类药物每天10mg或安慰剂，其血TC＜6.48mmol/L（250mg/dl），LDL-C平均3.45mmol/L。计划治疗5年，但在3.3年发现两组终点事件已有显著差别，提前终止。与安慰剂组比较，他汀组卒中减少27%（P=0.024）；总冠状动脉事件减少36%（P=0.0005）。结论：他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。

    通过对以上试验的分析与解读，我们可以得出如下结论：（1）他汀治疗获益的对象覆盖了几乎所有危险人群，既包括冠心病患者，也包括有危险因素但尚未发展成冠心病的患者，而这些患者构成了临床实践中疑诊冠心病而接受冠状动脉造影和/或介入治疗的人群；（2）胆固醇水平轻度、中度或重度升高的患者均可以从他汀治疗中获益，甚至胆固醇水平正常的患者也可获益；（3）长期使用他汀治疗获益是肯定的；（4）尽管有文献报道不同类型的他汀获益程度存在差别，但均可以使患者获益；（5）无论小剂量、中等剂量或大剂量他汀，均安全有效，但强化降脂获益更大；（6）在国人中也有确凿的循证医学证据；（7）特殊人群如老年患者，应用大剂量他汀同样安全有效。

    三、PCI术后心肌损伤与他汀的保护作用

    （一）PCI术后心肌损伤的机制与临床意义

    如前所述，PCI术后心肌损伤（定义为心肌标志物CK-MB和/或肌钙蛋白升高）具有较高的发生率，以肌钙蛋白检测更加敏感。Bertinchant等进行了连续观察，分别在PCI术前、术后6h、12h、18h、24h、36h、48h检测肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白T（cTnT）及CK-MB，结果显示三者增高的发生率分别为22%、18%和11.4%，术后6小时各项指标开始上升，cTnI和cTnT达到高峰的时间分别为术后18和21小时。

    PCI术后心肌损伤的可能机制包括：（1）各种原因导致主支靶血管机械性血流受阻：①连续多次球囊扩张、单次球囊扩张时间过长或扩张压力过高；②冠状动脉破裂或夹层；③冠状动脉血栓形成、血栓栓塞或气栓；④冠状动脉痉挛；⑤无复流或慢血流；⑥操作不当导致冠状动脉压力嵌顿或撕裂等。（2）斑块迁移或支架柱压迫等影响靶血管侧支血流。（3）各种原因导致非靶血管机械性血流受阻：①非靶血管血栓形成、血栓栓塞或气栓；②操作不当导致冠状动脉压力嵌顿或撕裂等。（4）缺血再灌注损伤。

    无论CK-MB还是肌钙蛋白升高，均为PCI术后预后不良的预测指标，且升高幅度与预后显著相关。Kong等观察了2812名择期PCI患者，术后24小时内每6小时采血测定CK-MB。结果发现，术后CK-MB升高的患者与对照组相比住院期间的心血管事件的生率相同，然而在平均随访4年后，CK-MB升高的患者心血管死亡率显著高于对照组。Ellis等对8409名行成功的PCI治疗的急性心肌梗死患者进行了研究，平均随访38±25个月。结果发现，CK-MB升高5倍以上组、1～5倍组及正常组死亡率分别为8.9%、1.9%和1.2%。Fuchs等研究了1129名接受PCI治疗的患者，他们认为cTnI大于0.45ng/ml及cTnI和CK-MB同时增高均是住院期间并发症的独立预测因素。Cantor等发现PCI术后cTnI增高和90天内主要终点事件（死亡、再梗死、紧急血运重建）显著相关。Gruberg等认为PCI术后cTnI的增高是慢性肾功能衰竭患者长期（12个月）预后不良的独立预测因素，尤其是cTnI升高大于3倍的患者预后更为不佳。

    PCI术后心肌损伤可能通过以下机制影响心血管事件的发生率：（1）PCI治疗造成心肌坏死，从而削弱左室功能，或形成疤痕，造成室内小折返环路，引起室性心律失常；（2）术后心肌损伤标志物的增高可能为弥漫性冠状动脉粥样硬化病变的标志物；（3）血管及心肌细胞本身在PCI术中易造成心肌损伤标志物释放的性质与后期事件有关。心肌细胞由于供血血管血流欠佳易造成损伤，或由于心肌细胞内部在分子水平对缺血状态不能进行良好调整是后期事件发生的可能原因。

    （二）PCI术前给予负荷量他汀可显著减少术后心肌损伤，降低心血管事件发生率

    1. NAPLES Ⅰ研究：NAPLES Ⅰ研究结果显示，在PCI术前应用他汀类药物40 mg至少7天，可减少围手术期非Q波心肌梗死的发生率。

    2. NAPLES Ⅱ研究：NAPLES Ⅱ研究将668例既往未曾接受他汀治疗的择期PCI患者，随机分入他汀治疗组和对照组。他汀治疗组患者在术前24小时内接受他汀类药物80 mg。研究主要终点为他汀类药物治疗30天内的围手术期心肌梗死，后者定义为CK-MB升高至正常上限3倍以上，伴或不伴有胸痛或心电图ST-T段异常改变。结果显示，他汀类药物治疗组和对照组的围手术期CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为9.5%和15.8%，cTnI高于正常上限3倍的比例分别为26.6%和39.1%，均具有显著差异。此外，与基线CRP较低者相比，他汀类药物对CK-MB的作用在基线CRP升高者中更为显著，TnI升高率相似。在基线CRP升高者中，他汀类药物组与对照组CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为4.6%和16.5%。

    3. ARMYDA-1研究：ARMYDA-1研究是第一项证实PCI术前使用他汀类药物预治疗可降低围手术期心肌损伤发生率的随机、对照研究。慢性稳定性心绞痛患者择期PCI术前7天随机接受他汀类药物（40 mg/d）或安慰剂治疗。术后，他汀类药物组MI（CK-MB升至正常值上限2倍）发生率为5%，安慰剂组为18%（P=0.025）。安慰剂组CK-MB水平高于正常值上限的患者比例为35%，阿托伐他汀组仅为12%，同样，安慰剂组cTnI和肌球蛋白水平升高的患者比例也显著高于他汀类药物组。多因素分析显示，他汀预类药物治疗可显著降低围手术期CK-MB的释放。但是，使用β受体阻滞剂、ACEI和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂不能降低MI危险。研究提示：无论患者基线胆固醇水平如何，PCI前7天使用固定剂量他汀类药物（40 mg/d）短期治疗是减少围手术期心肌损伤的唯一保护性因素。

    4. ARMYDA-ACS研究：在第57届美国心脏病学会年会上，ARMYDA-ACS研究结果揭晓。ACS患者PCI术前至少12小时使用他汀类药物，30天主要不良心脏事件危险降低88%。研究中，171例非ST段抬高（NSTE）ACS患者，PCI前12小时随机接受他汀类药物（80 mg，术前再次追加40 mg）或安慰剂。PCI后所有患者均接受他汀类药物40 mg/d长期治疗。结果显示，安慰剂组复合终点（死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）发生率为17%，他汀类药物组仅为5%（P=0.01），该差异主要归因于他汀类药物显著降低术后心肌梗死的发生率（5%对15%，P=0.04）。术后，他汀类药物组CK-MB和cTnI水平显著降低。多因素分析显示，术前12小时使用他汀类药物可使30天主要不良心脏事件危险降低88%。而在围手术期使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂者，不良心脏事件危险增高，使用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）未能减少不良心脏事件。研究提示：即使PCI术前短期（12小时）使用他汀类药物也可改善ACS患者术后临床转归。

    5. ARMYDA-RECAPTURE：在2009 年ACC年会上，ARMYDA-RECAPTURE研究结果为早期他汀强化治疗的益处“再获”（RECAPTURE）新证。ARMYDA-RECAPTURE研究纳入352例患者，平均年龄为66岁，其中54%为稳定性心绞痛患者，46%为NSTE-ACS患者。所有患者均接受了长期他汀治疗，其中，55%使用他汀类药物。研究者将患者随机分成两组，一组患者（177例）在PCI术前12小时接受他汀类药物负荷剂量80 mg后，在术前再服用他汀类药物40 mg；另一组患者（175例）接受安慰剂治疗，PCI术后所有患者均口服他汀类药物40 mg/d。他汀类药物治疗组和安慰剂组患者的基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相当，分别为92 mg/dl和93 mg/dl。研究主要终点为30天的主要不良心脏事件（MACE，包括心源性死亡、心肌梗死或靶血管血运重建）。结果显示，与对照组患者相比，接受负荷剂量他汀类药物治疗的患者，其MACE发生相对风险显著降低（9.1%对3.4%），特别是围手术期心肌梗死发生率显著下降（8.6%对3.4%），且术后CK-MB（23%对13%）和cTnI（47%对36%）水平高于正常上限3倍的比例显著较低。此外，与安慰剂相比，他汀类药物治疗者术后CRP水平升高程度亦有所减小（3.0 mg/L对2.1 mg/L）。在该研究中，他汀治疗的主要获益人群为ACS患者。在全球人群中，为避免1例MACE发生，需要治疗的病例数 为17例，而在ACS人群中，治疗9例患者则可将MACE发生风险降低87%。稳定性心绞痛患者接受他汀治疗，其MACE发生率亦有减少趋势。该研究报告者Carlo Briguori教授对该研究发表评论说，在PCI术前1天给予单一、负荷大剂量他汀类药物，可有效降低围手术期心肌梗死发生率，在基线CRP升高患者中，这种心脏保护作用的证据更为充分。ARMYDA-RECAPTURE研究提示，即使对于长期服用他汀的患者，在其PCI术前顿服负荷量他汀类药物，可带来进一步的临床益处。

    总之，NAPLES 与ARMYDA系列研究勾勒出了PCI术前应用负荷量他汀获益的完整证据链：无论稳定性冠心病还是ACS患者，PCI术前短期或顿服负荷量他汀类药物均可显著降低术后心血管事件发生率，改善预后。

    四、PCI术前应用负荷量他汀获益的机制与他汀的多效性

    （一）PCI术前应用负荷量他汀获益的机制

    PCI术前应用负荷量他汀类药物获益的机制尚不明确，但似乎与降低胆固醇作用无关，因为降低胆固醇往往需要治疗更长时间，目前认为主要与他汀的多效性（pleiotropy effect）有关。他汀类药物除有降低血胆固醇浓度的作用外，尚有其他的非降脂作用，目前将这种非降脂作用称为他汀类药物的多效性。他汀类药物减少血管成形术中黏附分子所致心肌损害的亚组研究（ARMYDA-CAMs）亚组分析中，共76例患者盲法检测血浆血管内皮粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及E选择素水平。38例患者服用他汀类药物（40 mg/日），另38例则服用安慰剂，于介入治疗前7天、术前即刻、PCI术后8小时后和24小时后分次抽血检测上述因子。亚组分析证实介入治疗前给予他汀治疗可减少介入手术所致的心肌损害。二组随机化分组时和介入治疗前VCAM-1、ICAM-1和E-selectin水平均无差别。介入治疗后8小时，二组ICAM-1水平增加的幅度相似，24小时后他汀类药物治疗组ICAM-1水平显著低于安慰剂组（282 ± 56 vs. 325 ± 70 ng/ml，P= 0.007）。8小时他汀类药物治疗组E-selectin增高略降低（57 ± 9 vs. 73 ± 18 ng/ml，P= 0.0008），24小时显著降低 （57 ± 9 vs. 73 ± 18 ng/ml，P= 0.0008）。两组任一时点的VCAM-1水平无差别。因此认为行PCI的患者，术前他汀类药物治疗7天减轻手术过程心肌损伤与术后伴随出现的ICAM-1和E-selectin水平降低相关。内皮炎症反应的降低可以解释他汀类的这种保护作用。他汀类药物可显著降低细胞间黏附分子1（ICAM-1）水平和E选择素升高程度。表明炎症相关黏附分子降低可能能够部分解释他汀类药物的心肌保护作用。2005年1月6日，《新英格兰医学杂志》中刊载了两篇关于强化他汀治疗与CRP和冠心病关系的文章，分别是基于REVERSAL研究和PROVE IT研究。文章强调，来自REVERSAL和PROVE IT研究的结果一致性说明，以他汀类药物为基础的强化降脂治疗，不仅可以更显著地降低LDL-C，也可以更显著地降低CRP，能够更好地控制炎症。

    （二）他汀的多效性、作用机制及其临床应用

    除抗炎作用以外，他汀的多效性还包括：抗氧化，改善血管内皮功能，稳定斑块，减少神经内分泌的激活，改善心肌重构，抗凝、抗血小板，刺激内皮祖细胞分化，免疫调节、抗肿瘤，减少骨质吸收等等。

    他汀的多效性主要是通过抑制类异戊二烯类化合物的合成发挥作用。类异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成的中间产物-甲羟戊酸，它包括RHO、RAS和RAC家族等小分子蛋白，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用。他汀通过影响这些小分子物质的合成和活性，影响细胞的增殖及信号转导，从而发挥其多效性。

    1. 抗炎作用：他汀通过降低RHO蛋白的异戊二烯化，使RHO蛋白不能附着于细胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子КB （NF КB）减少，从而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是C反应蛋白的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等等。

    2. 抗氧化作用：他汀通过阻断RHO家族的小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白活性，抑制产生氧自由基的酶，并在信使RNA和蛋白质水平上调节过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用。

    3. 改善血管内皮功能：降脂作用本身可以改善内皮功能，这点是毋庸置疑的，但研究发现使用他汀类药物80 mg治疗后24小时内内皮功能即可得到改善，提示其作用可以发生在血清胆固醇降低之前，可能是他汀类药物通过抑制类异戊二烯类化合物的合成，上调内皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表达及其活性，增加内皮细胞中NO的合成；另外抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，介导血管舒张，并抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制炎症细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用。

    4. 阻断神经内分泌的过度激活：在起搏介导的动物心力衰竭模型的实验中观察到：辛伐他汀能显著降低交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，调节交感神经张力和自主神经功能。另外辛伐他汀具有影响RAS系统的作用，通过降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的血管紧张素（ANG）Ⅱ来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。

    5. 改善心肌重构：他汀类药物可以下调RHO家族小GTP结合蛋白活性，从而阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号途径，另外通过下调ANG Ⅱ受体-1，抑制ANG Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维化。他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化：一方面，直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其mRNA的表达；另一方面，通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构。

    6. 抗凝、抗血小板：他汀类药物可以抑制凝血系统的多个环节，促进纤溶、抑制血小板，减少血栓的发生。组织因子（TF）存在于是外源性凝血系统的启动因子，他汀类可减少人单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，并且表现为剂量相关性。另外发现他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI-1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，通过调节纤溶平衡而减少血栓的形成。另外NO可以抑制血小板聚集，而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和活性来抑制血小板的聚集。

    7. 刺激内皮祖细胞的分化：他汀类药物可通过提高ENOS生物活性改善内皮祖细胞的募集和动员，促进新生血管的生成，其动员内皮祖细胞的能力呈现剂量依赖性。

    利用他汀的多效性用于治疗冠心病之外的多种疾病也取得了一定的疗效，包括心力衰竭、心律失常、心房颤动、脑卒中、肺动脉高压、主动脉瓣狭窄、肾功能不全、抗感染、抗类风湿、改善肺功能等。

    五、尚未解决的问题

    尽管NAPLES 与ARMYDA系列研究勾勒出了PCI术前应用负荷量他汀获益的完整证据链，但对于PCI术前最佳给药时间、最佳负荷剂量和最佳疗程尚未明确。另外，NAPLES与ARMYDA研究观察的他汀类药物是否具有同样的效果，也有待进一步证实。

    六、总结

    30年前，他汀的发现与PCI的开展改变了心血管疾病防治的进程，挽救了无数患者的生命。30年后，已经步入“成年”的他汀与PCI做了一次跨越时空的选择。2009年，NAPLES Ⅱ和ARMYDA-RECAPTURE试验结果的公布为PCI术前应用负荷量他汀获益勾勒出了一个完整的证据链，必将对未来心血管指南的修改及临床实践产生重大影响。

    文章来源：好医生