首都医科大学附属北京安贞医院   杨士伟摘译，周玉杰审校

    急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成（thrombosis）和（或）远端血栓栓塞（embolization），造成完全或不完全的心肌缺血为特征的一组疾病。根据心电图表现，ACS分为ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）。STE-ACS患者具有典型的缺血性胸痛症状，且心电图相应导联ST段持续（＞20 min）抬高，这类患者绝大多数发展成为ST段抬高型心肌梗死（STE-AMI）。STE-ACS通常反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。NSTE-ACS：患者具有典型的缺血性胸痛症状，但心电图未见ST段持续抬高，而仅表现为ST段压低、T波低平、倒置或假性正常化，也可大致正常。NSTE-ACS通常反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。无论STE-ACS还是NSTE-ACS，血栓形成和（或）血栓栓塞都是导致最主要的病理生理机制，因此，抗栓ACS的治疗中占据极为重要的地位。

    血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和（或）血栓栓塞过程中均具有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前，临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗血小板药物包括替卡格雷（ticagrelor）、坎格雷洛（cangrelor）、普拉格雷（prasugrel）凭借各自的特点，新近已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS）患者的治疗。

    PLATO研究——拟行PCI治疗的ACS患者应用替卡格雷与氯吡格雷的随机、双盲、对照研究

    PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes（PLATO）:a randomised double-blind study

    Cannon CP，Harrington RA，James S，et al. Lancet，2010，375（9711）：283-293.

    背景：由于氯吡格雷对血小板抑制作用的不可逆性和个体差异性，使得其在ACS患者中应用的最佳剂量和时机均存有争议。研究对比了作用更强且可逆性的P2Y12抑制剂替卡格雷与氯吡格雷在ACS患者中的应用。

    方法：18 624名ACS患者（有或无ST段抬高）中有13,408名（72.0%）拟行PCI治疗。根据双盲、双安慰剂对照试验的原则，按1：1随机给予6～12个月的替卡格雷与安慰剂（180 mg负荷剂量，随后90 mg/次，2次/天）或氯吡格雷与安慰剂（300～600 mg负荷剂量或随后的75 mg/d的维持剂量）。所有患者均给予阿司匹林。主要终点包括心血管死亡、心肌梗死或卒中。

    结果：替卡格雷组和氯吡格雷组各有6732和6676名患者。替卡格雷组的主要终点事件发生率要低于氯吡格雷组[360天的事件发生率569例（9.0%）vs. 668例（10.7%），HR：0.84，95%CI：0.75～0.94；P=0.0025]。氯吡格雷组和替卡格雷组间的大出血发生率[691例（11.6%）vs. 689例（11.5%），HR：0.99，95%CI：（0.89～1.10）；P=0.8803）]或严重出血的发生率[198例（3.2%）vs. 185例（2.9%），HR：0.91，95%CI：（0.74～1.12）；P=0.3785）]无明显差别。对于拟行PCI治疗的ACS患者，与氯吡格雷相比，替卡格雷似乎是更好的选择。

    ESC 2010公布了最新的PLATO遗传学亚组研究结果——基因多态性对替卡格雷和氯吡格雷疗效的影响

    PLATO genetic substudy: Impact of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on outcomes with ticagrelor and clopidogrel in acute coronary syndrome - a PLATO genetic substudy

    Lars Wallentin，Stefan James，Robert F Storey，et al.

    研究背景：在PLATO试验中，替卡格雷与氯吡格雷相比使心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）和卒中组成的主要复合终点相对危险度显著降低16%，同时未增加主要安全性终点——大出血的发生率。CYP2C19基因型是机体对氯吡格雷药效动力学和药代动力学反应的遗传学决定因素，ABCB1基因型影响氯吡格雷的吸收和清除，也与结果的变化相关。本研究检验以下假设：在所有CYP2C19和（或）ABCB1基因型患者中，替卡格雷均优于氯吡格雷；CYP2C19 和（或）ABCB1基因多态性影响氯吡格雷治疗结果，而对替卡格雷治疗结果无影响。

    研究方法：18 624例ACS患者随机分组后分别接受替卡格雷（180 mg负荷剂量，继以90 mg Bid维持）或氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量，继以75 mg Qd维持）治疗，随访6～12个月（中位数9个月）。10 285例患者（替卡格雷和氯吡格雷组各5137和5148例）接受了DNA检测，基因型分为CYP2C19野生型（*1），功能丧失等位基因*2、*3、*4、*5、*6、*7及*8，加上获得功能（GOF）*17和ABCB1（MDR1/P-Gp） C3435T SNP。对CYP2C19，运用统计学方法针对每一个复合终点根据最适合的基因型制定治疗决策。对所有终点，均采用有和无LOF等位基因的分组进行对比；但总的大出血除外，因GOF携带者作为一个独立分组接受治疗。采用校正种族、性别、使用质子泵抑制剂、阿司匹林剂量、吸烟和糖尿病等协变量的Cox回归方法，评估各基因型亚组治疗的相互作用。

    研究结果：基线人口学和主要及次要终点对比结果证实遗传学队列可代表PLATO研究整体人群。等位基因的发现率和预测的基因型符合预期。对于CYP2C19，替卡格雷与氯吡格雷相比，对主要终点的影响在各基因型之间无显著变异（相互作用P=0.4628）。各基因型组间替卡格雷治疗的事件发生率相似（每年8.6%和8.8%）；但接受氯吡格雷治疗的一个或多个LOF等位基因组（每年11.2%）事件率显著高于无LOF等位基因组（每年10.0%）。携带任何LOF等位基因的个体，替卡格雷均显著降低其绝对危险度。Kaplan-Meier曲线显示，随机化后1周内，具有一个或多个LOF等位基因的个体事件率即出现曲线分离，而其他患者直至30天后才出现分离。氯吡格雷治疗组中，任何GOF等位基因携带者总的大出血发生率较*1/*1升高。就出血事件而言，按CYP2C19基因型治疗组间未观察到相互作用。在ABCB1基因组（低、中、高表达）之间，替卡格雷治疗的主要疗效终点事件发生率（每年8.1%～9.0%）低于氯吡格雷治疗的低（每年9.9%）、中（每年9.3%）、高（每年11.5%）表达组。ABCB1基因型与出血发生率之间无关联。

    研究结论：不论目前已知可影响氯吡格雷反应性的CYP2C19和ABCB1基因型如何，替卡格雷在预防CV死亡、MI和卒中方面均优于氯吡格雷。

    PCI术中静脉使用坎格雷洛的有效性与安全性

    CHAMPION PLATFORM Investigators.Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI

    Bhatt DL，Lincoff AM，Gibson CM，et al. N Engl J Med，2009，361(24):2330-2341.

    研究背景：静脉制剂坎格雷洛是一种快速起效的新型、可逆的ADP受体拮抗剂，能够减少PCI术中缺血事件的发生。

    研究方法：本实验为前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究。总计5362名未接受氯吡格雷治疗的患者在PCI术中随机给予坎格雷洛或安慰剂，随后均给予600 mg氯吡格雷。主要终点包括48小时内的死亡、心肌梗死以及缺血所致的再次血运重建。试验过程中若初步结果显示坎格雷洛治疗无主要终点优越性，即终止继续患者入组。

    研究结果：2654名接受坎格雷洛的患者中有185名（7%）发生了主要终点事件，2641名接受安慰剂的患者则有210名（8%）发生了主要终点事（坎格雷洛的风险比（OR）：0.87；95%CI：0.71～1.07；P=0.17）。与安慰剂组相比，坎格雷洛组术后48小时有两项次要终点事件的发生率显著降低：支架内血栓发生率在两组分别为0.2%和0.6% （OR：0.31；95%CI：0.11～0.85；P=0.02），全因死亡率分别为0.2%和0.7%（OR：0.33；95%CI：0.13～0.83；P=0.02）。尽管由于腹股沟血肿，坎格雷洛组大出血发生率要多于安慰剂组[分别为5.5%和3.5%（P＜0.001）]，但输血的发生率在两组间无显著差别（坎格雷洛组：1.0%；安慰剂组：0.6%；P=0.13）。

    研究结论：与安慰剂相比，PCI术中静脉使用坎格雷洛并不能减少主要终点事件的发生，但可以减少次要终点事件（支架内血栓和死亡）的发生，同时没有增加输血的发生率。新型静脉制剂ADP拮抗剂坎格雷洛在PCI术中使用的有效性与安全性还需进一步观察。

    坎格雷洛在PCI患者中的应用

    Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI.

    Harrington RA，Stone GW，McNulty S，et al. N Engl J Med，2009，361（24）:2318-2329.

    背景：坎格雷洛作为一种非噻吩吡啶类的三磷酸腺苷类似物，是ADP受体P2Y（12）的静脉抑制剂。这种药物可能对那些需要快速、可预测的、有效的但又可逆的进行血小板抑制的患者具有重要的治疗作用。

    方法：这是一项大规模的国际性试验，对比PCI术前使用坎格雷洛或600 mg口服氯吡格雷在急性冠脉综合征（ACS）患者中的作用。主要终点包括48小时内的全因死亡、心肌梗死以及因缺血所致的再次血运重建。

    结果：入选的8877名患者中有8716名患者接受了PCI治疗。术后48小时坎格雷洛组和氯吡格雷组的主要终点事件发生率分别为7.5%和7.1%（OR：1.05；95%CI：0.88～1.24；P=0.59），与氯吡格雷相比，坎格雷洛在主要终点事件发生率方面并未显示出优势。术后30天的结果也与此类似。虽然根据急性导管及介入治疗类选法策略的标准坎格雷洛组大出血的发生率较高且两组接近统计学差异（3.6% vs. 2.9%；OR：1.26；95%CI：0.99～1.60；P=0.06），但根据心肌梗死溶栓标准中大出血的定义或闭塞冠状动脉的链激酶和组织型纤溶酶原激活剂应用标准中对严重及危及生命大出血的定义则并非如此。坎格雷洛有减少包括全因死亡、Q波心肌梗死或缺血所致的再次血运重建等次要终点事件发生的趋势，但并未达到统计学意义（0.6% vs. 0.9%；OR：0.67；95%CI：0.39～1.14；P=0.14）。

    结论：相比于PCI术前30分钟给予负荷剂量的氯吡格雷600 mg，PCI术前30分钟给予静脉应用坎格雷洛并不能降低主要终点事件（包括48小时内的死亡、心肌梗死以及因缺血所致的再次血运重建）的发生率。

    RESPOND研究——氯吡格雷抵抗者应用替卡格雷治疗有效性与安全性

    Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation

    Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al. 2010，121（10）:1188-1199.

    背景：PLATO研究表明，对于氯吡格雷抵抗患者，替卡格雷的抗血小板作用能否用于替换治疗尚未可知。

    方法和结果：对于正在接受阿司匹林治疗的稳定型冠心病患者，给予300 mg氯吡格雷治疗并运用透光率集合度测定的方法检测出抵抗者。在2疗法交叉设计实验中，第一阶段：抵抗者（n=41）和无抵抗者（n=57）随机接受氯吡格雷（600 mg/75 mg，1次/日）或者替卡格雷（180 mg/90 mg，2次/日）治疗14天。第二阶段：所有存在氯吡格雷抵抗的患者变换治疗方法；无抵抗的患者中一半继续之前的治疗，另一半变换治疗方法。氯吡格雷抵抗者转变治疗运用替卡格雷能比氯吡格雷更好地抑制血小板聚集（P＜0.05）。氯吡格雷抵抗者运用替卡格雷治疗可使100%、75%和13%患者的血小板聚集从基线下降＞10%、＞30%和＞50%。由氯吡格雷替换为替卡格雷治疗组的患者，其血小板聚集作用由（59±9）%将至（35±11）%；由替卡格雷替换为氯吡格雷治疗组的患者，其血小板聚集作用由（36±14）%升至（56±90）%（两者P＜0.0001）。血小板反应性可通过透光率集合度，VerifyNow P2Y12测定法进行测定，其在基线以下预示缺血风险。替卡格雷组有98%～100%的患者有血管扩张剂刺激性磷蛋白磷酸化，而氯吡格雷组中只有44%～76%。

    结论：对于氯吡格雷抵抗患者替卡格雷治疗有效；对于氯吡格雷抵抗和非抵抗患者，替卡格雷均有的抗血小板作用。

    TRITON-TIMI 38试验——比较新型噻吩吡啶类药物普拉格雷与氯比格雷对自发和手术相关MI的作用

    Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction. Morrow DA，Wiviott SD，White HD，et al. Circulation，2009，119（21）:2758-2764.

    背景和目的：普拉格雷是一种新的噻吩吡啶类药物，与氯吡格雷相比，可以减少行PCI的急性冠脉综合征患者新发或再发的心肌梗死，但这种作用必须权衡出血增加的风险。我们的目的是利用心肌梗死普遍的分级法，根据心肌梗死的类型、大小和时间以明确普拉格雷的作用。

    方法和结果：TRITON-TIMI 38试验中总计13 608名行PCI的急性冠脉综合征的患者被随机分为普拉格雷和氯比格雷组，治疗6～15个月，每例心肌梗死均进行补充分类，例如自发的、继发的、或心源性猝死（1，2，3类）或手术相关的和30天前后发生的可检测事件相关（4，5类）。普拉格雷明显减少了总的心肌梗死风险（7.4% vs. 9.7%；HR：0.76；95%CI：0.67～0.85；P＜0.0001），这种获益表现在手术相关心肌梗死（4.9% vs. 6.4%；HR：0.76；95%CI：0.66～0.88；P=0.0002）和非手术心肌梗死（1，2，3类）（2.8% vs. 3.7%；HR：0.72；95%CI：0.59～0.88；P=0.0013）方面，并与心肌梗死面积相关，包括心肌梗死生物标志物升高≥5倍（HR：0.74；95%CI：0.64～0.86；P=0.0001）。30天后的分析开始具有里程碑的意义，普拉格雷治疗的患者有着较低的发生所有心肌梗死的风险（2.9% vs. 3.7%；HR：0.77；P=0.014），其中包括非手术心肌梗死（2.3% vs. 3.1%；HR：0.74；95%CI：0.60～0.92；P=0.0069）。

    结论：与氯比格雷相比，在行PCI的急性冠脉综合征患者中普拉格雷治疗15个月能够明显减少心肌梗死发生的风险，包括手术相关的、自发的、大的和小的心肌梗死，同时减少维持治疗期间的新发心肌梗死。

    文章来源：中国医学前沿网