北京协和医院 心内科  高鹏

    1　概述

    慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）和心房颤动并称20世纪心脏病学亟待解决的两大难题。尽管心脏病治疗学在过去的10年中取得了很大进展，然而CHF的患病率及病死率却逐年增加。美国每年有55万人新发生CHF，总的CHF患者约有500万。全世界每年新发生CHF的患者约200万，总患者达2240万人。中国已经进入老龄化社会，从我国人口基数和医疗现状推算，CHF的病例数肯定是相当惊人的。

    上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）和β受体阻滞剂的临床应用成为CHF药物治疗的里程碑，大大改善了CHF的预后，然而即使接受最积极的药物治疗，CHF的病死率仍然很高。据全国50家医院的住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，病死率却占40%，5年存活率与恶性肿瘤相仿。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）成为本世纪心力衰竭治疗具有划时代意义的进展，已被证实不仅能改善心力衰竭症状，而且能降低病死率，逆转心肌重塑。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心律学会（Heart Rhythm Society，HRS）的心力衰竭和起搏器指南中，已把合并心脏收缩不同步的CHF患者列为CRT的I类适应证，中国也相应推出了类似的治疗指南。

    2　CRT治疗CHF的机制

    各种致病因素持续作用会逐渐改变心脏的形状、大小、重量，发生慢性心肌重塑。CHF患者交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经体液因子是导致这一变化的病理生理基础。近年来心脏电生理和起搏器技术研究发现，心电-机械失同步化在CHF中同样扮演着重要的角色，也是CRT治疗CHF的主要机制。CHF患者心肌发生重塑，显微镜下可以发现心肌细胞凋亡，为纤维组织替代，甚至累及心脏传导系统。电传导在纤维组织中的传导速度远慢于正常心肌纤维，心脏扩大及各种心脏传导系统传导阻滞，尤其是房室间、心室间（内）传导阻滞的心电不同步导致心脏泵功能的机械不同步，降低心脏的工作效率。当心脏不同步收缩时，室间隔及心室壁出现矛盾运动，血液在左心室内形成分流从而减少前向射血，使额外的能量消耗在心室内分流和无效射血中，房室传导延迟和乳头肌功能延迟收缩，导致心力衰竭患者的二尖瓣返流和无效射血。

    CRT通过心房同步的双心室起搏（通常使用冠状静脉电极起搏左室）纠正心室间或心室内的不同步，增加心室排空和充盈；通过优化房室传导，增加心室充盈时间，减少二尖瓣返流，提高射血分数。除了这一急性机械作用，长期的起搏已被证实可以逆转左心室重塑，使心脏容积缩小。与改善预后的药物如ACEI/ARB/β受体阻滞剂等相似，CRT提高心脏功能并不以增加氧耗量为代价，这也部分解释了CRT对预后的改善作用，而传统的强心药物由于再提高心脏收缩力同时增加了氧耗量，并不能改善预后。

    从早期的基础试验研究，到后来公布的一些随机、对照、严格控制的多中心研究，如心力衰竭起搏治疗试验（pacing therapies for congestive heart failure，PATH-CHF）^[1] 、心肌病多部位起搏治疗试验（multisite stimulation in cardiomyopathy，MUSTIC）^[2]、InSync长期多中心随机评估（multicenter insync randomized chronic evaluation，MIRACLE）^[3]、MIRACLE ICD^[4] 、慢性心衰起搏和除颤器治疗对比研究（comparison of medical therapy，pacing and defibrillation in chronic heart failure，COMPANION）^[5]、心力衰竭的再同步化治疗试验（cardic resnychronisation in heart failure，CARE-HF）^[6]等试验中，均显示了比较一致的研究结果。这些研究证实了CRT对于有心室内传导阻滞的严重充血性心力衰竭患者的有益作用，双心室起搏可以使心功能分级改善1～1.7级，射血分数提高5%～7%，6分钟步行距离增加20%～40%，生活质量评分改善20%～50%，并提高左室射血分数及减少左室舒张末和收缩末内径，逆转左室重塑，CARE-HF研究更是证实了CRT治疗能改善CHF患者的预后，降低死亡率。

    3　CRT治疗CHF的问题与进展

    然而，并非所有的CHF患者均能从CRT治疗中获益。如以临床症状改善判断约有30%的患者对CRT无反应，如以超声测定的左室舒张末容积缩小15%为标准，44%的CRT治疗无效。因此，CRT有效与否与入选及判定标准密切相关。目前指南的I类适应证主要包括美国纽约心脏病学会心功能分级标准（NYHA）Ⅲ级或无需卧床的Ⅳ级，且心电图为窦性心律及QRS波增宽（≥120 ms），药物治疗效果不佳的心力衰竭患者。而对于治疗反应的判断，各个研究采用的标准不同，如以主观感觉的明尼苏达评分，以心功能状况的EF分级、6分钟步行距离、运动峰值氧耗量等，以血液动力学变化的dp/dt及血压等，还有反应神经体液变化的脑钠肽，逆转心肌重塑的测定心脏容积的超声指标等。目前尚没有统一的标准，导致各个试验的结果不完全一致。

    3.1　窄QRS波心力衰竭患者　QRS宽度一直被用做筛选适合CRT治疗的主要标准。然而单纯的QRS宽度并不能精确反映出是否存在心室的机械不同步。在一项对112名心力衰竭患者与88名正常人群通过组织多普勒超声（TDI）测定心脏同步化的对照研究发现，在窄QRS（QRS＜120 ms）患者中，有51%的患者存在心室收缩不同步，表明在心电图QRS宽度及左室失同步之间没有明确的相关性。因此，如果心电图不能反应出心脏失同步的程度，那么也不能预测CRT治疗的临床效果。多项非随机研究及荟萃分析均显示，CRT对于窄QRS的CHF患者同样有效，在改善射血分数、6分钟步行距离、心功能分级等方面与宽QRS患者的效果相当。而ReThinQ研究^[7]是首个随机对照比较QRS宽度对超声判断不同步心力衰竭患者疗效预测的研究，结果显示，CRT并不能提高窄QRS患者6个月时运动峰值氧耗量、明尼苏达生活治疗评分、6分钟步行和左室容量及射血分数等指标。因此，CRT对于窄QRS波心力衰竭患者的作用尚需更多研究来阐明，目前尚无定论。

    其他方法如超声、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）及核磁共振成像（MRI）等影像技术也显现出在评价同步化方面的优势，如对存活心肌部位的判定以指导起搏部位方面。TDI能够比较准确地定量分析心室不同节段失同步化程度和判断CRT治疗获益的指标，曾被认为是最有希望取代心电图的入选指标。然而其可重复性差，尚无充分循证医学证据证明其能代替QRS宽度成为筛选标准。在全球53个中心参与的对CRT预测反应的试验^[8]（PROSPECT）中，比较了多种超声方法级指标对CRT反应的预测，结果没有单独一项超声参数优于指南推荐的QRS宽度。综上所述，QRS增宽仍然是临床工作中CRT入选的主要标准，可以辅助以其他的检查手段提高治疗反应性。

    3.2　伴有心心房颤动动的CHF患者　心力衰竭是心房颤动的重要原因之一，在CHF患者中大约10%～30%的患者合并心房颤动。快速的心室反应可以加重心室内传导延缓，使不同步加重；快速的心室反应使CRT心室电极不起搏，丧失了CRT同步化起搏的作用。然而，CRT起搏器的工艺和算法上的发展为CRT治疗伴有心房颤动的心力衰竭提供了技术支持，如以右室电极感知触发左室或双室电极起搏的方式，保证了在心房颤动时的同步化起搏最大化。对于快速下传难以控制心室率的心房颤动，可以考虑消融房室结加CRT治疗。

    早期的一项研究中比较了CRT对心房颤动与窦性心律患者的作用，入选的心房颤动患者中双室起搏均大于90%。在接受CRT的心功能Ⅲ级的患者中，心房颤动（n=31）与窦性心律（n=91）相比，两组患者CRT后的临床改善率类似，证实心功能Ⅲ级合并心动过缓的患者可能从CRT中获益。最近进行的房室结消融后评价试验（post AV nodal ablation evaluation，PAVE）亚组分析中^[9] ，前瞻性评价慢性心房颤动经房室结消融后起搏治疗的长期效果。根据射血分数进行分层比较发现，在射血分数≤45%的患者中，双室起搏优于右室起搏，在射血分数（ejection fraction，EF）≤35%的患者中，双室起搏的获益更大。而在心功能Ⅱ～Ⅲ级的患者中，双室起搏患者运动耐量的提高则显著优于右室起搏。2008年一项荟萃分析汇总了4个前瞻性研究和1个随机研究亚组1164例植入CRT患者，包括367例心房颤动患者，其中56%的心房颤动患者在植入CRT之前行房室结消融。心房颤动组和窦律组在心功能分级均得到相似改善。在6分钟步行距离、生活质量评分方面窦律组获益更明显。而心房颤动组在EF上的提高则更为显著。ACC/AHA/HRS 2008年关于心脏节律异常器械治疗指南中，伴有心房颤动的符合I类其他指征的CHF，CRT是Ⅱa类适应证。

    3.3　不同病因的CHF患者　COMPANION研究的亚组分析显示，CRT可以同时减少缺血性心肌病及非缺血性心肌病的危险。最新的CARE-HF和多中心自动除颤器植入试验-CRT（multicenter automatic defibrillator implantation trial-cardiac resynchronization therapy，MADIT-CRT）证实CRT可以降低患者病死率，无论其病因是否为缺血性心肌病均能从CRT中获益。在对CARE-HF研究中339例缺血性心肌病和473例非缺血性心肌病的比较中，发现两组在全因死亡、心功能分级和住院等方面均能从CRT治疗中获益，且程度无差别，尽管缺血性心肌病患者预后更差。在一项专门比较缺血性心肌病（n=40）与扩张性心肌病（n=34）患者中CRT作用的研究中，6个月随访时2组的NYHA分级、生活质量、运动耐量及EF均获得改善，并且2组间临床状况改善程度也没有显著差别。6个月时CRT对两组间临床状况改善的百分比也类似（65%vs.71%）。在2年随访时，2组的住院天数及住院率均明显下降，并且生存率相似（87.5%vs.88.3%）。

    3.4　不同心力衰竭分级的CHF患者　对于那些无症状和轻微症状的NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级的轻度心力衰竭患者，已经存在了慢性心肌重塑和神经内分泌异常的恶性循环，尽早采用CRT治疗能否打断这种恶性循环，从而延缓甚至逆转心力衰竭发展进程呢？MIRACLE ICD分支研究中的MIRACLE ICD Ⅱ试验，对Ⅱ级的轻度心力衰竭患者经过6个月的随访发现，CRT组在运动时间、6分钟步行距离以及峰值氧耗量（VO₂）均有改善，但并没有达到统计学意义。与对照组相比，CRT组在运动通气反应（VE/VCO₂，P=0.01）、NYHA分级（P=0.05）、临床状况改善患者的百分比（P=0.01）以及超声心动图的功能参数，包括左室舒张末容积（LVEAD）（P=0.04）、左室收缩末容积（LVESD）（P=0.01）、左心室射血分数（LVEF）（P=0.02）中均显示改善，并且达到统计学意义。

    另一个随机双盲平行对照的CONTAK CD试验结果与MIRACLE类似。最新公布的大规模的多中心研究MADIT-CRT^[10] ，共入选了1820例NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级的宽QRS心力衰竭患者，随机分为CRT-D和ICD组，其结果显示CRT-D组比ICD组降低31%的死亡率与心力衰竭事件的复合终点，其主要获益来源于心力衰竭的改善。CRT逆转左室收缩功能不全患者的左室重构（resynchronization reverses remodeling in systolic left ventricular dysfunction，REVERSE）试验是另一项多中心随机双盲临床研究，入选了610例NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级的心力衰竭患者。初步结果证实CRT+药物治疗组在逆转心室重构方面优于单纯药物治疗组。因此，对于早期阶段心力衰竭患者的疗效已经基本明确，最新的研究结果很可能对下一版CRT指南的制定产生重要影响。

    对于病情不稳定的心功能IV级的终末期心力衰竭患者，由于预后已极差，手术风险高且植入过程相对困难，究竟是否能从CRT治疗中获益存在很大争议，研究结果并不一致。多数研究是以心功能Ⅲ级的患者为主要对象。例如，在COMPANION试验中，心功能Ⅲ级约占入选患者的85%，MIRACLE试验中约为90%，CARE-HF试验中约93%，而MUSTIC中100%为心功能Ⅲ级患者。有研究报道了对于进行CRT治疗时，需要静脉应用正性肌力药物的严重心力衰竭患者，其长期预后差，1年的死亡率达70%。也有观点认为CRT-D可以安全有效的应用于接受正性肌力药物治疗的患者，并且可以作为终末期心力衰竭患者心脏移植前的过渡治疗，可以延长患者死亡前的生存时间，并改善心功能。但目前对于不稳定的Ⅳ级心力衰竭患者，仍不推荐使用CRT治疗。目前指南对于Ⅳ级的CRT适应证为经治疗后能够活动不卧床的患者。

    3.5　其他方面的进展　心室多部位起搏对于提高心脏同步化似乎优于传统的双心室起搏。TRIP-HF研究^[11]入选了80例慢性心力衰竭患者，采用3部位起搏（左心室前壁、侧后壁及右室）的方法，结果显示出比传统双心室起搏在逆转左心室重塑方面的优势，能更好地提高EF及降低左室容积。

    通常失同步的心脏最为延迟的收缩部位为左室后侧壁，然而受心脏静脉系统的解剖、心肌梗塞部位、膈肌刺激及植入技术的限制，经静脉左室电极往往不能放置于最佳部位。经外科手术植入左室电极，尤其是随着微创手术技术的进展，使最佳部位起搏成为可能。最近一项80例患者的小规模研究结果显示，经外科手术技术植入CRT，其短期效果与传统经静脉植入技术相当。长期的效果尚需要更大规模更为严谨的试验证实，但至少对传统经静脉技术是有益的补充，甚至有希望进一步降低无反应患者的比率。

    4　总结

    目前，CRT治疗CHF已经被广泛接受，成为药物治疗后又一个突破。它不仅仅能够改善心力衰竭患者的心功能，提高生活质量，还能改善预后，提高生存率，同药物治疗一样成为CHF的常规治疗。大量的循证医学证据证实了CRT在心功能改善、逆转心室重构和降低死亡率方面的作用。我国年植入CRT的数量只有800例左右，尚不如国外有些大的心血管中心的年植入量。除了植入技术不足，操作工具单一，费用高昂且无医保覆盖，医生和患者对CRT的认知不足也制约了CRT在中国的应用。随着人们的认识和对健康要求的不断提高以及国家医疗投入的追加，更多的CHF患者将从CRT治疗中获益。
 
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    来源：中国医学前沿杂志（电子版）2010年第3期