文 / 俞梦越 陈珏 阜外心血管病医院

    前言

    经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠心病治疗的重要手段而得到广泛应用，抗血小板治疗亦已成为PCI前后必备的治疗。根据指南推荐，如果没有应用抗血小板药物的禁忌证，所有冠心病患者包括接受PCI患者，均应该接受抗血小板治疗。然而现实并不乐观，阜外心血管病医院高润霖院士领导的中国急性冠脉综合征临床路径研究（CPACS）发现，急性冠脉综合征患者出院后氯吡格雷的应用比例大幅下降：三级医院的应用比例由入院时的63%下降到出院时的54%，出院6个月后下降到43%；二级医院的应用比例从住院时的37%下降到出院时的31%，出院6个月后这一比例仅为21%。近年药物洗脱支架（DES）的广泛应用带来了对晚期血栓形成的关注，相关的抗血小板治疗的重要性应当越来越得到重视。

    PCI是一种创伤性治疗手段，虽然有多种优势，但术后能够引起血栓。据报道，术后24小时急性血栓形成发生率16%，4周内亚急性血栓发生率15%～18%，术后1年因血栓性疾病导致AMI或死亡的发生率15%～18%^[1] 。PCI术后血栓高风险的主要原因有：接受介入治疗患者常合并有糖尿病、高血脂症、吸烟等易导致血栓形成的高危易患因素，使血液处于高凝状态；PCI的器械扩张、旋磨可使冠状动脉斑块破裂，内皮完整性破坏，组织因子释放，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成；药物洗脱支架、带膜支架更易诱发支架内血栓形成，并且可以明显降低内皮化速度，血栓风险增高。血小板激活是PCI相关血栓形成过程中最关键的因素之一，因此，充分的抗血小板治疗是PCI术顺利完成的保证。

    基本药物和循证医学基础

    目前临床上应用的抗血小板药物主要是阿司匹林、氯吡格雷和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂（国内主要采用替罗非班）三大类。先前应用较多的噻氯匹定由于副作用较多，已经逐渐为氯吡格雷取代。对于不适于应用阿司匹林者，也有临床应用西洛他唑的研究报告。

    1.  阿司匹林

    阿司匹林（ASA）的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血小板环氧化酶I（COXⅠ），阻碍花生四烯酸生成TXA2，口服抗血小板作用维持5～7 d，大致与血小板生存期相当，其抗栓作用在20年前就被大规模临床试验所证实，抗栓治疗试验协作组（Antithrombotic Trialists’Collaboration）对既往发表的287项抗血小板治疗随机临床试验进行荟萃分析，证实阿司匹林抗栓作用最强的剂量为75～150 mg/d，其次是160～325 mg/d。比较几种抗血小板药单用的抗栓疗效时，发现阿司匹林的作用弱于噻氯匹定和氯吡格雷；但阿司匹林与氯吡格雷或噻氯匹定联合应用的疗效要比单用阿司匹林提高20%以上。

    M2HEARTⅡ等多个临床试验结果表明，阿司匹林有助于降低PCI术后缺血事件的发生率，因此，2001年ACC/AHA 修订PTCA新指南时明确将阿司匹林作为PCI常规用药之一。目前对阿司匹林的建议剂量是100～300 mg/d，从术前2～3 d开始使用。既往未服用阿司匹林的AMI患者，在决定行紧急PCI时应立即给予300 mg水溶性阿司匹林口服，或应用肠溶片嚼服，以促进药物尽快经胃肠道吸收。PCI术后最高剂量300 mg/d，超过此剂量不增加疗效反而因抑制前列环素合成而促进血栓形成。一般术后1个月减量至100～150mg/d，最低剂量不小于75 mg/d，可长期服用，除非出现严重不良反应或不能耐受^[2,3] 。

    2.  ADP受体拮抗剂

    ADP通过与其受体结合使血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化进而介导血小板与纤维蛋白原的结合。ADP受体拮抗剂，包括噻氯匹定和氯吡格雷，可通过竞争性与ADP P2Y12受体结合，抑制血小板的聚集。由于氯吡格雷较噻氯匹定肝功异常、粒细胞减少以及血小板减少等副作用少见，且抗血小板作用较强，现已逐步取代后者。如上所述，在急性冠脉综合征和接受PCI的患者血小板激活和聚集增强，单独服用阿司匹林作用有限，因此需要强化抗血小板治疗。基于PCI-CURE和CREDO等研究结果，氯吡格雷联合阿司匹林已成为PCI围手术期的标准治疗。

    PCI术后应用氯吡格雷的剂量和时间已经明确。根据2007年AHA/ACC指南和我国专家共识推荐，对DES术后的患者应用氯吡格雷75 mg q.d.口服至少12个月，对金属裸支架（BMS）的患者应用氯吡格雷75 mg q.d.口服至少1个月，最好也能使用至1年。PCI术前较早给予较大负荷剂量的氯吡格雷能够降低心血管死亡和事件风险，通常建议至少在PCI前6小时以上给予300 mg氯吡格雷的负荷剂量，必要的可以给予600 mg氯吡格雷的负荷剂量。Steinhubl等^[4]研究指出在PCI前3～24小时行氯吡格雷 300 mg预处理，给予负荷剂量的时间越早，受益越大，并且BMS后使用氯吡格雷 1 年可明显减少严重缺血事件的发生。Montalescot等^[5]报道高负荷剂量氯吡格雷能提供更强的血小板抑制作用并且更迅速地抑制血小板聚集，600 mg负荷剂量在服药2小时后与300 mg 5小时后的血小板抑制率相似。Eisenstein等^[6]观察了DES后应用氯吡格雷的长期临床疗效，使用氯吡格雷超过12个月组的24月死亡率明显低于使用氯吡格雷小于12个月组，死亡和MI的联合终点也低于后者。2007年ESC关于NSTE ACS的指南推荐，对于所有患者使用300 mg负荷剂量的氯吡格雷，对准备行PCI的患者建议使用600 mg负荷剂量的氯吡格雷，与2007年AHA/ACC的指南相似。但是，如果在行PCI前已经应用75 mg q.d.的氯吡格雷5～7天以上的患者，术前75 mg氯吡格雷的负荷剂量可能与应用300 mg氯吡格雷负荷剂量的效果相似，不用再给负荷量。

    目前已有大量证据表明DES置入术后晚期支架内血栓形成与过早中断阿司匹林-氯吡格雷双联抗血小板治疗有关。PCI-CURE研究证实，经皮冠状动脉介入术后长期应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，可使患者心血管死亡、心梗或靶血管血运重建的发生率降低。介入术后应用氯吡格雷12个月，患者心血管死亡和心梗的总发生率降低31%。因此，氯吡格雷联合阿司匹林是接受介入治疗患者抗血小板的标准治疗。该研究同时发现，停用氯吡格雷3个月后，患者早期的获益消失。2007年美国心脏协会、美国心脏病学院等联合发表声明，强调对于支架置入患者，氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗应该持续至少12个月。2007年欧洲心血管协会（ESC）也在更新的非ST段抬高急性冠脉综合征指南中明确，如果没有出血高危因素，氯吡格雷应使用12个月。

    3.  GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

    血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的最终共同途径，GPⅡb/Ⅲa的活化不仅使受体的亲和力升高，从而通过与纤维蛋白原结合介导血小板的聚集；另一方面可导致血小板功能的改变，促进血小板激活。然而口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床研究未能证实其优于阿司匹林的抗血栓作用，甚至可能增加死亡率。静脉应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（包括埃替巴肽eptifibatide、阿昔单抗abciximab和替罗非班tirofiban）的EPIC、CAPTURE、EP ISTENT等大型临床研究提示，接受PCI的患者以及TnI阳性的ACS患者中，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可使患者30天死亡或心梗的风险降低34%～58%。未接受PCI或TnI阴性的患者接受静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不能获益^[7] 。ADMIRAL 和CADILLAC、ISAR II试验对该类药物在AMI急诊PCI中的作用进行了评价，表明可显著降低30 d和6个月主要心脏不良事件的发生率。目前，国外血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已被广泛用于PCI围术期，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐性PCI者，除使用阿司匹林和肝素外，还应使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（I类A级证据）^[8] 。需要注意的是，根据随机对照临床试验结果，NSTE ACS和STEMI PCI的患者应接受不同的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。

    4. 其他抗血小板药物

    既往研究表明潘生丁与阿司匹林对比或合用阿司匹林与阿司匹林对比均不能额外获益，其它非甾体抗炎药在预防血栓事件方面也不优于阿司匹林。西洛他唑通过非花生四烯酸途径抑制TXA2生成，抑制血小板5-HT释放以及抑制血小板及平滑肌细胞PDE活性，抑制血小板聚集并扩张血管。一些小规模研究证实，对于不适于应用阿司匹林者西洛他唑可以替代阿司匹林作为抗血小板药物应用，但其在PCI围手术期的效果还需要更多的证据。

    5.相关抗凝药物应用

    PCI术中术后不仅有血小板的激活，同时也有凝血系统的激活。血小板和凝血系统间存在着复杂的相互作用，因此抗凝治疗也是减少PCI围手术期急性亚急性血栓形成的重要手段，是抗血小板治疗的必要补充。PCI术前强化抗凝治疗在急性冠脉综合征患者十分必要，而PCI术中应用肝素已成为常规，在高危患者术后需短期应用普通肝素或低分子量肝素。对特殊的患者（如已有支架内血栓形成、合并纤维蛋白异常增高者）可能在常规抗血小板治疗的基础上，需要早期加用并长期（至少3～6个月）坚持口服抗凝药物（如华法林）治疗。这种联合治疗势必增加患者出血的风险，应谨慎权衡。

    6.药物抵抗

    在上述抗血小板抗凝治疗的基础上，仍有约0.5%的患者发生支架内急性或亚急性血栓，提示这部分患者体内有过强的激活血小板和凝血系统的因素，或者由于某种原因对抗血小板或抗凝药物存在“抵抗”。目前已有监测抗凝药物疗效的手段（如APTT，INR等），但是，国内很多中心仍然没有常规进行二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率检测，这样就会使很多抗血小板药物抵抗的患者暴露于支架血栓的风险之中。接受PCI的患者是否需要监测抗血小板治疗的疗效，如何监测，对疗效不佳的患者应用何种手段干预需要进一步研究。回答这些问题将有望更好地决定个体抗血小板治疗的策略，从而进一步提高PCI疗效，减少血栓及出血并发症。

    最新指南推荐

    2008年美国胸科学会ACCP-8版抗栓和溶栓指南指出PCI术后患者，推荐阿司匹林（75～100 mg/d）与氯吡格雷联用应用（1/A级）；联用超过1年后如果没有出血或耐药问题，建议继续联合应用（2/C级）；对于PCI术后没有使用华法林指征的患者，不推荐使用华法林（1/A级）。拟行PCI的NSTE ACS患者，推荐口服氯吡格雷联合静脉GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂治疗（1A级）。对接受直接PCI的急性STEMI患者，建议联合使用阿司匹林与氯吡格雷，推荐氯吡格雷的初始剂量至少为300 mg（1B级），继之75 mg/d口服，置入裸金属支架者至少服用4周，药物洗脱支架者不应短于12个月。对于急性STEMI并接受直接PCI（无论是否置入支架）的患者，推荐应用阿昔单抗（1B级），推荐剂量为0.25 mg/kg快速静脉注射，继之以0.125 μg/（kg•min）（最大剂量10μg／min）持续12小时。对于将要接受直接PCI的急性STEMI患者，建议在冠脉造影前给予GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂（2B级）^[9] 。

    2008年《急性冠脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗的中国专家共识》指出：PCI术前：至少提前6小时（最好1天）给予氯吡格雷 300 mg负荷剂量；如给药时间<6小时，给予负荷剂量600 mg。PCI术后：置入裸金属支架（BMS）后，推荐使用氯吡格雷75 mg/d维持1个月以上，最好维持1年；置入药物洗脱支架（DES）后，氯吡格雷治疗应持续12个月以上。二级预防：除非有禁忌证，所有ACS患者应无限期使用阿司匹林75～162 mg；ACS后或PCI支架置入后应联用氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林至1年。

    新观点和新进展

    1．对低反应患者增加氯吡格雷负荷剂量能降低PCI术后事件的发生。

    法国的Laurent Bonello教授报告，对噻氯匹定类药物反应差的患者，在PCI术前重复氯吡格雷负荷剂量可以有效降低术后不良事件的风险。该研究通过监测血管舒张刺激磷蛋白（VASP）指数，可将氯吡格雷的负荷剂量最大增加至2400mg，结果显示主要不良事件明显降低，而出血发生率没有增加^[10] 。

    2．新型抗血小板药物普拉格雷会代替氯吡格雷吗？

    TRITION-TIMI 38临床试验在13,608例接受PCI治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者中对氯吡格雷和普拉格雷进行了比较。该试验分析评估了13,608例接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征 （ACS） 患者在急性期和长期治疗期（最多15个月）使用普拉格雷对心脏病初发和复发所产生的效果。按照 ESC 的《心肌梗死统一定义》（Universal Definition of Myocardial Infarction），心脏病初发和复发可以分为自发的（1类）或手术相关的（4类或5类）。该分析表明，在分别服用普拉格雷和氯吡格雷的患者中，与氯吡格雷相比，普拉格雷持续并显著地使心脏病自然发作（1类）减少了29%（3.4%对2.5%，P=0.0015），手术相关的心脏病复发（4类和5类）减少了24%（4.9%对6.4%，P=0.0002）。与氯吡格雷相比，长期使用普拉格雷治疗（30天之后最多持续15个月）使任何形式的心脏病患者病发的风险降低了23%（3.7%对2.9%，P=0.01）。这项亚组分析还显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷使未来心脏病严重发作（ST段抬高心肌梗死[STEMI]）的风险降低超过50%。

    研究结果显示：新型口服抗血小板药物普拉格雷较氯吡格雷起效快、抗血小板作用强，能更有效地预防PCI术后缺血事件，15个月时净临床获益优于标准剂量的氯吡格雷，而不增加出血事件。基于这一结果，STEMI患者接受PCI治疗时普拉格雷可能会很好地替代氯吡格雷^[11] 。

    3．复杂冠脉病变置入长支架者的抗凝治疗。

    有研究表明使用阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三联抗血小板治疗与标准的双联治疗（阿司匹林、氯吡格雷）相比，能进一步改善复杂冠脉病变患者置入长DES后的中短期预后。 DECLARE-Long研究中，500例复杂冠脉病变置入长支架患者随机分为两组，一组250例患者接受双联抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d），另一组250例患者接受三联抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，西洛他唑200 mg/d）。结果提示，西洛他唑联合阿司匹林和氯吡格雷三联抗血小板治疗较目前标准的双联抗血小板治疗可明显降低术后再狭窄和主要不良心脏事件，且不增加出血危险。

    4．支架术后抗血小板治疗要持续多久？

    药物洗脱支架置入后双联抗血小板治疗需要持续多久？目前ACC/AHA以及ESC的指南都还没有明确的回答。但基于对支架血栓事件的关注，尤其是过早停用抗血小板药物造成支架血栓事件的报告增多，2007年的ACC/AHA的PCI指南更新已经明确指出：对于不是高危出血倾向的患者，置入DES后双联抗血小板治疗至少应该12个月，但对于左主干支架，新的指南更新中并没有特殊强调。美国的George Dangas教授提出：无论置入的是药物洗脱支架还是裸金属支架，都应坚持双联抗血小板治疗至少一年。如果患者存在迟发事件的高危因素，双联抗血小板治疗最长可达5年。如果支架患者在接受双联抗血小板治疗的同时需要接受外科治疗，应由心脏病专家、内科医生和外科医生共同讨论其双联抗血小板治疗的终止问题。

    结论

    目前DES时代的抗血小板策略在于谨慎选择支架和支架释放技术、抗血小板药物的合理使用和提高患者对抗血小板药物的依从性。而现在目前临床抗血小板治疗领域仍存在着治疗不足的问题，如ADP受体拮抗剂在PCI术后的应用时间还远远不够。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂种类不够，在国内临床使用日渐增多，但对其的认识主要来源于国际大规模临床试验结果，缺乏对国人应用更深入的了解。因此，根据患者的实际病情、治疗方案及国内客观情况（特别是不同患者的经济情况）选择适当的抗栓治疗，是每一位心内科医生都将面临的课题。

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