北京世纪坛医院  杨水祥|曾亚萍

    肺静脉异位触发房颤的理论早已被提出，肺静脉和左心房之间的肺静脉前庭部位一直是许多解剖和生理研究的对象。本文将简要综述这方面的进展。

    研究认为肺静脉肌袖的动作电位具有各向异性的特点：具有较高的静息膜电位，动作电位的幅度较低，动作电位时程比心房肌细胞短。很多研究证实肺静脉是通过触发和折返参与房颤的。还有研究认为AF和一定的电生理状态相关，主要有：心衰，瓣膜病，甲亢。研究证实：肺静脉增粗可能会触发房颤。但是，关于药物是如何影响肺静脉来治疗房颤的，目前研究的较少。临床证据提示：药物与射频消融联合是房颤合理的治疗策略。

    1 引言

    房颤是最常见的心律失常，发病率随着年龄的增长有增加的趋势。小于55岁的发病率为0.1%，大于80岁的发病率为9%，增加了90%。1990年后期，Haissaguerre等和他的团队：提出肺静脉是房颤，尤其是阵发性房颤的触发灶。这个里程碑式的研究使许多以前被忽视的AF领域成为热点。本文就AF和肺静脉的关系从以下几个方面做一阐述：（a）PVs的解剖；（b）PVs的神经；（c）PVs的电生理；（d）PVs的病理生理特点使其能够触发AF；（e）PVs的容量和压力的改变参与触发AF；（f）针对肺静脉治疗AF。

    2 肺静脉的解剖—AF的重要方面

    2.1 肺静脉的大体解剖

    很早以前就有人深入研究了肺静脉的肌袖及其与肺静脉的连接。心房肌细胞延伸到肺静脉内的部分（现在称之为肌袖），其组织学已经被Nathan等阐明。Haissaguerre提出的肺静脉和AF的相关性引起后续很多关于肌袖的生理和病理学的研究。

    在Nathan和Eliakim早期的研究表明：大多数PVs都是有肌袖的，但并非所有的PVs都有，下肺静脉肌袖的缺失比上肺静脉多些，有研究表明97%的PVs存在肌袖。早期的研究认为肌袖的纤维呈环状，纵向，螺旋或斜形排列，上肺静脉的肌袖多于下肺静脉。Ho等进一步阐述了上述理论，认为肺静脉和心房肌纤维相互密切穿插，形成篮状的排列，不同的肌层之间是有裂隙的，比之前描述的复杂的多。而且，肺静脉的基底部分成两层：外层不能覆盖整个肺静脉；内层纵向排列，并覆盖整个肺静脉。

    关于肌袖的厚度研究，有人认为最厚的地方（约3.7毫米），位于左上肺静脉的左房肺静脉连接处，而最薄的地方（约1.2毫米）距离左下肺静脉（LIPV）为1厘米。总之，最厚的地方位于下肺静脉的上壁和上肺静脉的下壁。

    2.2 组织学及超微结构

    很多显微镜和组织学的研究认为肌袖位于肺静脉外层，其中间通过纤维-脂肪组织与肺静脉平滑肌层隔开。有趣的是，肌袖靠近肺静脉的一端，心肌细胞逐渐被纤维组织替代。而且，有报道称34%的肺静脉心肌层内都有纤维改变，尤其是54岁左右的人群。

    对肺静脉超微结构的早期研究是通过电子显微镜对兔子的PV进行研究的，研究认为，肺静脉内是存在平滑肌的，后者与LA心肌细胞相垂直。此外，肌袖中还存在闰盘链接。后者的调查结果表明，传导可以在肌袖的心肌细胞之间传导，而这个概念成为一个里程碑。后来，兔肺静脉内有节样细胞，而后者是其他研究的基础。犬狗肺静脉内存在浦肯野细胞，而且浦肯野细胞的多少与肺静脉的异位触发相关。同样有类似的研究认为心肌细胞是肌袖的一部分。随后，有研究发现特殊传导系统的细胞：P细胞，浦肯野细胞，过度细胞都是肌袖的组成部分。这些细胞在人类只有房颤患者具有，.但应该指出的是，有些研究未发现肌袖内含有节样细胞。关于以上细胞的确切作用及与房颤发生的关系仍有待进一步研究。

    2.3 房颤与心肌肌袖结构的相关性研究

    94%的阵发性房颤由肺静脉异位灶触发，此后，有很多研究试图阐述AF如何从肺静脉内触发。该观点认为肺静脉异位灶触发AF与肺静脉的解剖和生理有关。另外很多证据证明AF是由于肺静脉的病理生理改变。但也有相反的结论，有个有趣的理论认为心肌袖心肌纤维长度和方向的异质性是触发AF的原因：最长的纤维更容易触发AF，最短的纤维不容易触发AF。而且，Hassink等（2003）等认为肌袖长的患者比肌袖短的患者更容易得AF。房颤患者的肺静脉长度和厚度都比非房颤患者大，这与以前的研究相反。但另有研究认为AF只与下肺静脉纤维的长度相关。内在的结构和形态学差异可能是以上不同研究的基础。纤维方向的异质性学说，认为心肌纤维的异质性是人肺静脉的左前侧的纤维化，裂隙，以及纤维的90度突然转向造成的，这可以很好的解释微折返引起肺静脉触发，后者触发AF，有研究报道AF源于肌袖纤维的分布异质性，但是85%的非AF患者也存在纤维的异质性。但是，AF患者肺静脉的淀粉样变性和疤痕形成很多见。

    犬的动物实验表明，肌袖左前肺静脉裂隙的存在能够解释传导阻滞和/或传导延迟。人肺静脉肌袖也存在裂隙，这可以解释折返诱发房颤的可能。

    PV远端的纤维化和异常放电与房颤的发生具有相关性，另外与缓慢传导引起的折返有关。

    2.4 心肌袖的胚胎发育理论

    关于心肌袖的胚胎发育理论曾一度成为研究的热点。到目前为止，最基本的问题是：（a）心房肌细胞是在发育的过程中延伸到肺静脉的，还是（b）心房肌细胞是肺静脉的一部分，后来才分化为不同的细胞，两种理论都有研究证据。但是最近的研究提示：心肌样细胞是肺静脉的一部分，后来分化为不同的细胞。通过基因标志不同阶段细胞的方法，认为心房肌细胞起源于肺静脉间质细胞，经历两个阶段的分化过程，变为心房肌袖细胞。因此肌袖不是通常所认为的起源于心房肌。最近心肌肌袖的解剖学差异也证实了这一观点。

    3 肺静脉的内在自主神经系统

    有人认为人类肺静脉肌袖的神经是心肌起源的，通过光学和电子显微镜均已证实多种动物肺静脉神经是交感和副交感并存的。Armour等发现人类自主神经丛的迷走神经节分布在心脏大血管周围，比如肺静脉周围。后来，认为人心外膜有七个迷走神经节，三个围绕肺静脉，分别为：右背侧，左背侧，中间神经节最近，关于这些副交感神经更详细的形态学研究有了新的进展，认为迷走神经广泛分布在肺静脉周围。

    研究发现心外膜肺静脉口部神经的分布密度大于远端，但关于心内膜神经的研究却很少，免疫组化证实90%的肺静脉神经丛都是胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经并存的，迷走神经的比例更大一些。研究发现LA与PV交界的5mm之内神经最多。最近，人类LSPV的后下壁的神经分布密度最大。

    4 肺静脉的电生理—与房颤密切相关

    4.1 动作电位和离子流

    不同PV心肌细胞的动作电位是不同的。Cheung在几内亚猪的实验证实，刺激普通肺静脉远端心肌细胞所产生的动作电位振幅小，时程短。肺静脉近端心肌细胞的动作电位类似普通心房肌细胞。而且，与心房肌分离的肺静脉也有自发电活动，而在体的肺静脉肌袖没有自发电活动。又有研究发现犬PV肌袖细胞的动作电位与LA心肌细胞不同。例如：肺静脉静息电位高，而动作电位阈值低，时程短。过去十年里，关于肺静脉触发房颤的电生理机制的研究越来越多，研究犬的分离肺静脉心肌细胞，发现76%的细胞是起搏细胞，所有PV细胞都有内向Ca²⁺流和短暂外向K⁺流，但是起搏样细胞有较低的内向整流K⁺流和延迟的更大的离子流。在狗的试验中发现，与LA相比，PV具有快速延迟的整流离子流和缓慢延迟的整流离子流。另外，试验还发现，肺静脉整流（Kir2.3），Kir2.1和L型钙离子（Cav1.2）的表达均比左房低下。有趣的是，还发现肺静脉内没有If 离子流，肌袖没有If对碘氧基苯甲醚（HCN4）的表达，这与窦房结细胞不同。同时还发现犬肺静脉心肌细胞T-型Ca²⁺通道比，而后者在起搏样细胞表达的较多，提示这个离子流在自主功能异常和触发活动中起重要作用。另外，犬肺静脉心肌细胞短暂外向K⁺流和L-型Ca²⁺比LA小。当然，关于PV和LA离子流的差异来解释二者动作电位的差异和阵发性房颤肺静脉的异位触发，目前还存在争议。

    Ca²⁺离子在调节PV离子流中起重要作用，这可能是肺静脉细胞触发活动的重要原因。一项兔心肌细胞肉碱实验发现，起搏诱导的自发活动是舒张期Ca²⁺依赖的离子流。在犬的肺静脉发现了:电压依赖的Ca²⁺流。短暂的Ca²⁺流的增加和Na⁺–Ca²⁺的增加在犬灌注肺静脉可能会引起早后除级。最近，Jones等证实，兔肺静脉肌袖心肌细胞由于肌浆网Ca²⁺和Na⁺–Ca²⁺的表达和活性低，因此，其缓冲内向Ca²⁺的能力较肌浆网T低。这可以解释Ca²⁺缓冲能力的局限性使得肺静脉在Ca²⁺超载的情况下容易触发。而且，兔肺静脉肌袖心肌细胞有自发电活动和增强的短暂内向Ca²⁺流和峰值以及更大的肌浆网Ca²⁺储存能。关于阵发性房颤异位触发的机制仍然存在争论。其中一种假说是自主神经的学说，另一种学说是肺静脉的微折返机制。房颤的维持则包括了以上几种机制。AF患者某些电生理机制的特点与非AF患者不同。AF患者，PV短，但也有相反的结论，还有研究认为LSPV， RSPV和LIPV E的有效不应期比LA短。

    4.2 自主神经的兴奋和触发活动

    许多研究认为肺静脉内自主神经的兴奋和触发活动与AF的发生有关，但也有相反的观点。在肺静脉异位触发学说之前，Cheung就有研究提出荷兰猪的肺静脉可以引起起搏活动，而这起搏活动由兴奋和抑制神经支配。发现地高辛可以增强这种触发活动。起搏活动由结样细胞引起，在犬，兔子和人类均发现了这种结样细胞。最近，发现结样细胞在PV触发区域分布广泛，这种细胞可能参与PV的起搏活动。自发的EADs会导致PV肌袖的高频不规律的放电（如触发活动）。在心房起搏的慢性房颤模型中，Chen等也发现了PVs内的起搏活动。另外，持续性AF的PVs有快速的局灶性触发，不持续的AF没有局灶性触发活动。标测的区域内也未发现微折返，以上证明自主神经的兴奋和触发活动与AF的发生有关，而非微折返。

    Dixit等（2004）也认为，在人类，触发活动，和/或自主神经的异常可能是PV触发的机制（比如PVs反复的，异质的活动）不是折返，原因是快速房颤的快速节律会超速抑制折返，而其他的研究发现：快速心房刺激犬肺静脉心肌肌袖，可以引起细胞的电生理重构，使得自主活动和触发活动增强（如早后除极），后者能使AF维持。关于触发活动和自主神经异常是PV电生理重构的结果还是正常PV自身的自主活动。有研究证实自发电活动是正常PV自身的活动。王等最近证实正常肺静脉没有自主活动，但给予药物干预后，就具有了自主活性。最近，在人体研究发现，AF由触发活动而不是折返引起。Arentz等应用篮状电极三维标测LA–PV的电生理，并未记录到任何折返的证据，反而记录到持续的局灶触发伴颤动样传导，推论并非折返参与AF。

    4.3 折返

    关于PV内折返参与AF的观点，有很多证据。PV的解剖和电生理特点是AF折返机制的基础。在犬PV发现有些区域能够引起激动延迟，而后者与心肌结构排列和突然转向相关。这将有助于AF的发生。有证据证明犬心肌袖细胞的动作电位时程长于心房肌细胞。与心房肌细胞相比，心肌袖细胞的电生理特点是峰值减缓和动作电位时程减缓这将导致有效不应期的缩短和传导速度的减慢，这将有利于折返的形成;。通过标测，在犬的肺静脉发现了折返。在人类，肺静脉起源的心律失常异质性强，预示着折返的存在。在人类，应用篮状多电极标测发现，肺静脉存在有效不应期和传导的异质性，这就提示肺静脉远端的异常放电可以在LA–PV连接处产生折返。Miyauchi等发现兔PV去极化的异质性和肺静脉前庭的传导阻滞，提示PV有可能产生折返。折返可能是房颤的维持机制。一项观察房颤肺静脉起源的研究认为，注射腺苷能加速驱动和增加房颤的频率，但在阵发性房颤和持续性房颤的效果是不同的。在阵发性房颤患者，注射腺苷能加速LA-PV间的驱动频率，而在持续性房颤，只加快高位右房的驱动频率。结论就是，阵发性房颤的起源是LA-PV间的触发和折返，持续性房颤的罪犯部位是LA-PV以外的部位。

    4.4 房颤可能的机制：肺静脉的自主神经刺激

    以前的研究发现：去甲肾上腺素能够诱发荷兰猪肺静脉的自发性的动作电位，自此，交感神经在肺静脉触发中的作用便引起了关注。研究认为电刺激交感神经能诱发犬肺静脉/上腔静脉的异常电活动，进而诱发房颤。另外有研究交感神经和副交感神经均对犬肺静脉的异位触发起作用。刺激28个肺静脉的自主神经，有22个能缩短动作电位时程，引起快速触发和早后除极，阿托品和阿替洛尔均能使上述变化终止。基予上述的发现，认为交感神经和副交感神经均各自对房颤起作用，并相互作用。乙酰胆碱能缩短动作电位时程，而去甲肾上腺素增加短暂Ca ²⁺流，这将导致快慢现象，后者与肺静脉的触发活动相伴随。PV–LA部位自主神经的活动可能与肺静脉触发AF有关（Scherlag等.， 2005）。自主神经张力增高，释放大量神经递质，可能与肺静脉异位触发AF有关。报道称，β-受体激动剂能够使折返维持。但是，Maupoil等指出同时刺激兔α1和β1受体（去甲肾上腺素）才能使肺静脉触发异位灶。犬异位触发的肺静脉含有较高密度的交感神经。对副交感神经也做了相似的研究，有趣的是，去除了窦房结的支配，交感神经刺激在肺静脉更容易触发异常电位。综合以上研究，交感神经和副交感神经均各自独立对房颤起作用，并相互作用，后者会引起电紊乱（触发和折返），进而诱发房颤。

    5 肺静脉触发房颤的病理学研究

    5.1 充血性心衰

    众所周知，心衰患者容易出现房性心律失常，比如房颤，增加死亡率和病死率。很多学者研究了以上现象和肺静脉的关系。Okuyama等证实了心衰肺静脉的电重构和解剖重构是房颤维持的基础。犬的组织学和高密度标测证实：和对照组相比，心衰时心肌的纤维化严重，房颤的发生与局灶驱动和碎裂电位有关。这些研究提示：心肌纤维化和由此引起的传导的异质性使得肺静脉容易产生碎裂电位，这可能是房颤发生和维持的原因。同样的动物模型，发现房颤维持的特点是起源于肺静脉和高位右房的，分布在LA和RA的单个或多个转子。有观点认为：慢性心衰引起的肺静脉循环系统的病理生理改变，使得肺静脉触发异常活动，这个观点尚需要实验室和临床的证据。研究还指出，PV射频消融对慢性心衰或左心功能不全的房颤患者是安全的。但是，以上的研究并没有解释慢性心衰导致肺静脉的改变，是房颤产生的原因，仅说明慢性心衰患者可以合并房颤，而且射频消融是有效的。

    5.2 瓣膜病

    瓣膜病人合并房颤的确切起源尚不清楚。但是，Melo等（2003）指出二尖瓣狭窄伴发房颤的病人可能是肺静脉与左房连接的原因。有实验隔离了右侧肺静脉，在心外膜多个部位进行标测，结果发现LA转为窦性心律，而隔离的肺静脉仍保持高频电活动。瓣膜疾病患者，心房的的最终结果是扩大，这是容量负荷和压力负荷长期作用的结果。关于瓣膜病如何引起心房的重构和房颤，有很多研究，但是关于瓣膜疾病如何引起肺静脉的结构改变，相关的研究很少。

    瓣膜疾病可能与缝隙连接的表达和肺静脉电活动的紊乱相关。以前，有研究认为肺静脉心肌细胞缝隙连接的表达减少，会导致肺静脉细胞的去偶联现象。这会增加动作电位的离散度，后者会导致肺静脉心肌细胞的电紊乱（如早后除极）。最近，Sun等.等报道在慢性犬房颤模型中，与对照组相比，二尖瓣返流会导致肺静脉的改变。

    和对照组相比，瓣膜返流犬肺静脉的缝隙连接蛋白的表达减少，纤维化增加。而且连接蛋白的排列不规则，异质性增加，LA未出现这种连接方式。所以缝隙连接蛋白表达减少，排列异质性增加会导致心肌细胞的电传导紊乱，这样便引起了AF。以上学说曾一度盛行。Polontchouk等（2001）进一步提出RA连接蛋白43的表达减少和连接蛋白40的排列异质性与传导异常，折返形成，AF的发展有关。其它也有类似的研究。Wetzel等有相反的观点，认为AF与连接蛋白43和连接蛋白40的表达增加有关，这与传导异常，折返形成和AF有关。

    5.3 甲亢

    甲亢可以引起PAF，甲亢对肺静脉肌袖的电生理影响受到关注。研究发现甲状腺激素能够增加肺静脉肌袖细胞的自发活动，增加早后除极的可能和触发活动。而且甲状腺激素能够增加肺静脉和心房细胞动作电位的的时程，引起前拖带效应。甲状腺激素能改变肺静脉心肌细胞的很多电离子流，如显著增加短暂外向离子流和稳定外向离子流。K离子流的增加能缩短动作电位时程和不应期（如“gain-in-function”）。甲亢和正常肺静脉都存在类似于L-type Ca流的缓慢内向离子流。和对照组相比，甲亢组的晚期缓慢内向离子流的峰值流量更高。L-型Ca离子流的增加会导致[Ca²⁺ ]的过量堆积，早后除极，晚后除极，进而导致AF。又研究发现，甲亢时，分别有46%和92%的患者出现早后除极和晚后除极。临床上，可以隔离甲亢房颤患者的肺静脉，临床效果较理想，证明了虽然房颤一旦发生，心房和肺静脉的重构是源于AF，而不是甲亢，但是甲亢在AF的触发是起重要作用的。

    5.4 肺静脉内AF致AF作用

    有研究推测AF本身可以导致肺静脉触发AF。很多动物实验发现AF可以使得肺静脉重构，并发生心律失常，但还未得到公认。有学说认为Ca通道的重构会改变内向Ca²⁺调节，使肺静脉异位触发，产生AF。起搏诱发的犬房颤模型提示：离断的肺静脉仍有自发电活动或/和高频不规则心律失常活性，可以被Na，K或Mg²⁺阻断剂阻断。在快速刺激，可以诱发犬肺静脉的解剖和电生理的改变，建立AF模型。以上的研究可以解释肺静脉的“AF致AF”机制。比如，Chiu等报道了AF后肺静脉的胶原基质增加。这将影响细胞之间的信号转导，进而触发电活动和AF。Rostock等报道房颤容易在肺静脉触发，这一现象在非肺静脉起源的房颤也适用。标测人短阵房颤发生前后的肺静脉（有效不应期和传导速度），诱发房颤会显著改变心房和肺静脉的电生理机制。结果证实心房和肺静脉的ERP均显著缩小（肺静脉减少的更多），传导的延迟出现在肺静脉，而心房未出现。以上研究结果表明，短暂的阵发AF容易诱发AF。

    6 房颤的相关因素—肺静脉的容量和压力

    6.1 肺静脉的容量: 左房径线和房颤

    很多证据证明肺静脉增粗与肺静脉触发房颤相关，但现在仍存在争议。阵发性房颤的形态学研究发现肺静脉起源的AF，上肺静脉口部和近心端比对照组明显增粗。Tsao等应用核磁共振成像发现：PAF和慢性AF的上肺静脉和LA均扩大。但是，和对照组相比，校正PV径（PV/LA）在PAF， CAF和对照组是相似的。但是，扩张最严重的肺静脉往往是AF的触发灶所在。同一病人，致心律失常的肺静脉（ArPVs）比非致心律失常的肺静脉扩张的程度大。72%的AF由1到2个扩张的致心律失常肺静脉所触发

    Knackstedt等报道了虽然房颤患者的肺静脉和LA均扩大，但是肺静脉和LA增大的程度没有相关性。但有研究认为，和对照组相比，校正肺静脉（PV/LA）与LA相关，但结果无统计学意义。这与Tsao等的研究相反。

    近年来，肺静脉扩张与一些病理相关，可以解释肺静脉扩张导致AF。Herweg等指出高血压患者比非高血压患者的肺静脉扩张的多，而且高血压，出现AF的患者PV扩张的更大，LA扩大的程度与肺静脉的扩张程度有关。最近，有人指出，年龄是PV扩张的另一危险因素，这可以解释老年人更容易发生AF。

    6.2 肺静脉压力：张力和AF

    有人提出，肺静脉的张力增加，使其容易发生房颤。Kalifa等证实了绵羊LA压力增高会增加上肺静脉的折返波和波的频率。研究证实：有一例支气管囊肿的患者右下肺静脉因受到牵扯，产生张力，触发AF，囊肿去除后，AF消失。张力可以增加肺静脉的异位触发，增加早后除极和晚后除极。有人推论（钆，链霉素）心肌牵张离子通道阻滞剂可以减少肺静脉的自发活动。

    最近，有人研究这些牵张激活离子通道的性质。Seol等通过肿胀或激活电流机械拉伸，这些刺激包括：（1）牵张激活非选择性阳离子电流和（2）氯离子电流。研究证明该拉伸类型可能导致不同的电流激活，而且，牵张激活离子阻断剂的反应可能会因不同的信号而不同。

    6.3 肺静脉回流和肺静脉延伸

    一个高血压患者的研究显示，肺静脉回流有助于AF的进展（比如从阵发性发展为永久性AF）。肺静脉回流发生在舒张晚期（即心房收缩期）当血液从心房流向LV外，还会流入肺静脉。肺静脉的这种血流（PVF）是搏动性的，因此被认为有助于肺静脉的张力增加和AF的进展，建议光伏伸展可能参与了永久性AF，但仍缺少证据。而且，之前有研究认为肺静脉的返流血与AF的发生无关。能引起肺静脉反流的病理生理状态有：高龄，前负荷增加，LV功能异常，房室传导异常，心律变异，二尖瓣狭窄/返流和心室舒张功能减低等。关于肺静脉血流的改变是否与肺静脉的容量和压力有关，或者是AF的内在原因，目前还不清楚。可能会成为以后的研究方向。

    7 肺静脉起源房颤的治疗

    7.1 药物治疗

    尽管肺静脉是阵发性房颤的主要触发灶，临床上关于肺静脉起源房颤的抗心律失常药物治疗还很有限。

    现在房颤的药物主要是I类和III类抗心律失常。IA类和部分III类抗心律失常药物引起尖端扭转型室速的风险限制了在左心室肥厚患者中的的应用。有证据表明奎尼丁，维拉帕米（ Class IV）控制AF心室率的效果与索他洛尔相似。一项研究表明，奎尼丁和维拉帕米与对照组相比，其死亡，晕厥和室速的风险更高。最近，人们试图寻找治疗房颤的心房肌特异性抗心律失常药。比如，有人提出the chemical vernakalant （RDS1235）分布在心房肌细胞，能阻断Na通道和一些K通道，有人尝试把肺静脉作为AF治疗的靶点。阵发性AF患者静推普萘洛尔（II类抗心律失常药），维拉帕米（IV类抗心律失常药）或普鲁卡因（IA类抗心律失常药）能减少肺静脉早搏和房颤的触发。注射异丙肾上腺素在临床上能诱发AF，预先给予普萘洛尔，维拉帕米或普鲁卡因能抑制AF的诱发。在犬动物实验发现，普萘洛尔能抑制大静脉的局灶放电（包括肺静脉）和LA，以及肺静脉和左房折返波的交通。而且，对肺静脉触发灶的抑制作用比心房明显。

    Pilsicainide （Class IC antiarrhythmic）， Na离子通道阻滞剂在人类心房组织能够延长心房间的传导。Pilsicainide控制迷走性房颤更有效（IC类抗心律失常药）。Na离子通道阻滞剂能抑制犬肺静脉的局灶触发用篮状电极标测肺静脉起源的AF，结果发现pilsicainide能延长肺静脉的有效不应期和有效不应期的离散度（同一肺静脉最短不应期和最长不应期之差）。还能延长肺静脉的传导时间，这就证实了该药能够作用于肺静脉和肺静脉前庭。但也仅限于此，还需要更多的研究。有研究预证实可达龙（III类抗心律失常药）如何改变肺静脉的电生理机制，减少阵发房颤的发生。

    近几年，研究认为很多药物能作用于肺静脉，治疗AF。Chen等通过兔实验指出氯沙坦能够减少Ang II的致心律失常作用。氯沙坦能够在没有Ang II的肺静脉心肌组织，抑制肺静脉的异常活动。利用兔肺静脉组织，证实调钙蛋白激酶II抑制剂，KN-93能够减弱交感神经刺激引起的致心律失常作用。肉碱受体稳定剂K201，能够作用于兔肺静脉的电活动和Ca²⁺流，进而影响其致心律失常作用。报道称抗心绞痛药物-雷诺嗪能够产生剂量依赖性的Na通道阻滞效果，即ERP的延长，传导延缓， 抑制犬肺静脉肌袖的早后除极和晚后除极。现在有对某些心房区域特异性（PV和/或PV–LA）的抗心律失常药物的研究。

    7.2 射频消融治疗

    自从发现PV是AF的主要触发灶，射频消融（RFA）隔离PV就成为治疗AF的主要治疗措施。早期已有很多研究证实其有效性。最早的是Haissaguerre等报道的PAF成功率是62%，平均随访8±6月。PV隔离能使PV起源的AF患者获益，虽然有44%的患者会复发。3个PV的结段性肺静脉隔离也能AF患者显著获益，但持续性AF患者效果较差。在前辈研究的基础上，很多研究证实了射频消融治疗的有效性，并不断完善。

    近年关于药物与RFA治疗AF效果的RCTs研究有五项.，另外还有meta分析。大多数RCTs研究是比较药物与RFA的治疗效果，有1项研究是AF的RFA与不治疗的比较。meta分析认为RFA比药物治疗好，尽管有较低的复发率。国际指南指出AF的首选治疗是药物治疗和RFA，如果药物治疗无效则首选RFA。因此RCTs研究中很多都是药物治疗无效，才做RFA的，五项研究平均随访1年，因此，仍需随访更长的时间，来客观的评价2种治疗效果和相关的并发症。Meta分析里的RCTs研究认为，1年的短期随访表明RFA患者的住院时间更短。RFA的主要并发症是肺静脉狭窄，在不同的研究中心同时首次出现。但很少引起完全的肺静脉狭窄和肺高压。肺静脉狭窄的发生率是5%，但引起症状的大约1–2%。因RCTs的随访时间短，因此其并发症的统计仍需更长的随访期确定。一项国际性的回顾研究认为RFA的主要并发症发生率大约6%。现在有更多的RCTs研究正在进行：如CACAF-2 研究，预计2010年7月完成，内容是随机对比中青年持续性AF患者，RFA效果好还是药物治疗好。这项研究随访2年，包括了肺静脉狭窄等主要并发症RAAFT-2和CABANA是另外2项正在进行的RCTs研究。

    7.3 联合治疗

    有研究认为抗心律失常药物可能会更有效或者提高射频术后AF患者的成功率。比如，吡西卡尼对药物治疗无效的AF患者以及RFA术后复发的患者有效。一项8745（大多接受RFA术）例AF患者的荟萃分析表明，随访1年后有2094（24%，9–50%）患者在服用抗心律失常药物下未出现症状。一项随机对照研究认为RFA配合药物治疗比单纯抗心律失常药物有效，在阵发性AF和持续性AF均是这样。另外一项随机对照研究结果则相反，认为随访1年后，RFA配合药物治疗并不比单纯抗心律失常药物（胺碘酮或IC类抗心律失常药）更有效的控制症状。最近有研究认为RFA术后容易复发的患者其BNP的含量较不复发的要高。又有研究认为奎尼丁和维拉帕米联合治疗对持续性AF是有效的， 联合治疗方法可能对单纯药物治疗无效的AF有效。越来越多的临床资料表明联合射频消融和药物治疗对某些患者是有效的，但仍需要更多的证据。

    8 结束语

    肺静脉之所以作为房颤的起源，与很多因素有关：自主神经，组织形态学的改变—充血或增加的肺静脉容积，和/或肺静脉压力，自主张力增加，触发和折返等。随着临床资料和经验的积累，治疗AF特异性的方法将会越来越多，但还有很长的路要走。未来50年，AF患者的数量会增加2.5倍。

    文章来源：中国医学前沿网