北京煤炭总医院心脏中心    邹阳春

    他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中作用明显，可显著降低致死或非致死性心肌梗死、心血管性死亡及总体死亡率，降脂治疗已经进入他汀时代，4S研究仅仅是拉开了他汀革命的序幕，大剂量他汀对冠心病高危或极高危人群的必要性与安全性探索进一步显示，冠心病高危患者强化降脂时代已经到来。

    1 强化降脂的一般概念

    1.1 强化降脂的定义

    所谓强化降脂是指将高危患者低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平降至<100 mg/dL，极高危患者LDL-C<70 mg/dL，高危或中等高危患者LDL-C水平降低30%~40%。强化降脂进一步减少临床终点试验结果证明，冠心病高危人群不但要早期应用降脂药物，更要强化降脂。

    1.2 高危人群的范畴

    1.2.1冠心病人群 首先是有明确的心肌梗死及进行过冠脉血运重建的患者；其次是有典型心绞痛发作（运动试验、心电图、冠脉造影证实）患者。

    1.2.2 冠心病等危症人群 首先是糖尿病人，虽没有过心肌梗死，但可能存在其它血管的动脉硬化如主动脉瘤、症状性颈动脉斑块、脑卒中；其次是存在多重心血管危险因素者如吸烟、喝酒、血脂高、55岁以上的男性。

    1.2.3极高危人群 在确诊动脉粥样硬化性疾病基础上具有下列情形之一者：①存在多个危险因素如糖尿病；②严重和控制不良的危险因素如吸烟；③代谢综合征；④急性冠脉综合征。

    2 强化降脂循证

    心脏保护研究（HPS）与急性冠脉综合症他汀类药物强化降脂与中等强度降脂治疗的比较（PROVET IT-TIMI22）研究结果显示，冠心病或急性冠脉综合征（ACS）患者LDL-C降至100 mg/dL以下时心血管事件发生率降低，降幅分别达22%和16%，甚至在LDL-C低于70mg/dL还可明显获益。稳定型冠心病强化降脂治疗（TNT）研究也支持将冠心病患者的LDL-C降至70 mg/dL以下。强化降脂进一步减少临床终点（IDEAL）研究、糖尿病患者非诺贝特干预与事件降低研究（FIELD）试验及CTTC荟萃分析结果均表明，高危患者强化降脂能进一步减少冠心病复合终点事件， LDL-C水平降低在其中发挥直接和主要作用。强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)研究纳入4 731例无冠心病的缺血性脑血管病或短暂性脑缺血发作(TIA)患者，是第一个针对脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防的前瞻性、随机、双盲试验，目的在于评价强化降脂在预防卒中复发方面的作用，于脑卒中早期(事件后6个月内)随机给予阿托伐他汀80 mg/d或安慰剂，随访4.9年，结果显示，阿托伐他汀组平均LDL-C水平降至73 mg/dL，而安慰剂组为129 mg/dL；阿托伐他汀组和安慰剂组分别有11.2%和13.1%再发卒中；与安慰剂组比较，阿托伐他汀治疗可使卒中再发相对危险降低16%（P=0.03），主要冠脉事件相对危险降低35%（P=0.003），任一冠脉事件相对危险降低42%（P<0.001），冠脉、颈动脉和外周血管重建术的相对危险降低45%（P<0.001），SPARCL研究揭开了他汀在动脉粥样硬化领域内应用的新的篇章，是他汀类药物在心脏与血管领域内应用强适应证的再次证实和拓展。强化降脂治疗与粥样硬化斑块退缩（REVERSAL）研究首次用冠脉内超声技术观察到，强化降脂可有效延缓直至停止动脉粥样硬化斑块的进展。ASTEROID研究入选507例冠脉造影患者(至少一处管腔狭窄≥20%，且未接受过血管成形术），受试者接受瑞舒伐他汀40 mg/d治疗24个月，在基线及治疗24个月时分别接受血管内超声（IVUS）检查。结果显示，受试者平均LDL-C水平降低53%；以动脉粥样硬化斑块体积变化的中位值降低0.79%（P<0.001）为主要疗效参数，接受瑞舒伐他汀40 mg/d治疗组中64%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退；以基线时冠脉病变最严重的10 mm节段内粥样硬化斑块总体积变化的中位值降低9.1%（P<0.001）为疗效参数，78%患者显示动脉粥样硬化斑块有消退；以正常化的动脉粥样斑块总体积中位值降低6.8%（P<0.001）为次要疗效参数时，78%的患者动脉粥样硬化斑块有所消退，瑞舒伐他汀冠状动脉粥样硬化斑块负荷作用（ASTEROID）研究首次证实强化降脂具有逆转冠脉粥样斑块的效应，LDL-C水平降至70 mg/dL以下者斑块逆转幅度更明显，IVUS显示他汀改变动脉粥样硬化进程只是一个替代终点指标，但ASTEROID研究从病理角度提示高危患者强化他汀治疗是可以逆转动脉粥样硬化斑块进程的。CARDS研究入选无心血管疾病、血脂水平不高（平均LDL-C为118 mg/dL，其中25%患者LDL-C<70 mg/dL）的糖尿病患者，结果发现，致死性冠心病和非致死性MI降低37%，脑卒中降低48%，总死亡率降低27%，协同阿托伐他汀降脂糖尿病（CARDS）研究支持对糖尿病患者制定更为严格的降脂治疗目标。降压联合降脂治疗心脏终点（ASCOT）研究也得出令人震撼的结论：血脂正常或轻度升高的高血压高危患者在降压的同时加服调脂药物立普妥（阿托伐他汀钙）可降低致死性冠心病和非致死性心肌梗死36%，中风降低达27%，心血管事件和血管重建术降低21%，这为如何进一步降低高危患者的心血管事件发生率提供了新的临床思路。

    3 强化降脂目标

    基于五项大规模临床试验结果，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组III（ATP Ⅲ）指南建议：①高危患者 包括冠心病和冠心病等危症患者，LDL-C至少要降到100 mg/dL以下；②极高危患者 如有可能，应把LDL-C降到70 mg/dL（2.0 mmol/L）以下；③高危与极高危患者 在实施强化降脂治疗时，不管LDL-C水平高低，应在原基线水平上降低30%~40%。

    4 他汀类药物使用剂量选择

    在临床实践中，强化降脂治疗时如果要把基线胆固醇降低30%~40%，阿托伐他汀（立普妥）与瑞舒伐他汀10~20 mg/d的剂量就能做到，辛伐他汀则需要20~40 mg，氟伐他汀要80 mg，而普伐他汀可能至少需要40 mg，不过这些都应该是普通剂量，安全性非常好，必要时可在严密监测下增加剂量。

    5 药物选择

    目前，强化降脂策略基本上都是使用他汀类药物且多以增加他汀剂量为主要强化手段，虽然降低了心血管事件，但是增加他汀类剂量至常规剂量的数倍才能较大幅度降低LDL-C，因此存在安全性和效价比问题，强化降脂应在他汀作为抗动脉粥样硬化主流药物的基础上联合其它调脂药物，下面介绍几种重要的、可与他汀联合应用的新型调脂药物：①依折麦布，胆固醇吸收抑制剂，选择性抑制胆固醇在肠道的吸收，其特点是口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，全身药物暴露少，而且不通过细胞色素P450酶代谢，与他汀类药物间相互作用低。10mg依折麦布与起始剂量的他汀联用，即可使LDL-C的降幅达18%~20%，与经3次剂量加倍的大剂量他汀效果相似。依折麦布还有抗动脉粥样硬化作用，如与辛伐他汀联用，可协同降低C反应蛋白（CRP）水平；②缓释烟酸：能降低总胆固醇、LDL-C、小而至密LDL-C及总TG水平，能降低脂蛋白（LP）（a）水平，也是升高HDL-C作用最强的药物，烟酸缓释剂（2g/d）能使TG水平降低35%，LDL-C水平降低20%及LP（a）水平降低24%，并能使HDL-C水平升高25%，他汀类药物升高HDL-C能力有限，而联用缓释烟酸后可使HDL-C进一步增加，缓释烟酸还能延缓颈动脉内膜中层厚度的进展；③胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂：血浆CETP在逆向胆固醇转运中起主导作用，逆向胆固醇转运是将胆固醇从外周组织经血液运输至肝脏，CETP含量增高能增加CE回到肝脏的速度，CETP促进胆固醇酯（CE）从HDL-C的合成部位转移至乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和LDL-C。抑制CETP可提高HDL-C水平和降低LDL-C水平，从而减少冠心病发生的危险。因此，CETP抑制剂是未来很有发展前景的调脂药物。

    6 全面调脂的意义与策略

    6.1 关注高密度脂蛋白胆固醇

    高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低与LDL-C水平升高对动脉粥样硬化性心血管病同样危险，在安全有效升高HDL-C的药物中，他汀作用有限，贝特类和烟酸类也仅使HDL-C水平上升10%~30%，因此,寻求升高HDL-C水平的手段成为研究热点。在所有升高HDL-C措施中，最明显的是直接给予HDL-C或其主要载脂蛋白AI，或模拟这些成分的药物，如输注载脂蛋白AI前体或载脂蛋白AI Milano与磷脂复合体使血浆HDL-C水平升高，经冠脉IVUS证实，升高HDL-C可使粥样斑块体积缩小，有利于阻止动脉粥样硬化的发展，但尚需大规模临床试验的评价。某些升高HDL-C作用明显的药物如CETP抗动脉粥样硬化的结果不尽一致，而普罗布考虽然降低HDL-C水平，却增加了体内胆固醇的逆向转运，有抑制动脉粥样硬化的作用。因此，在关注HDL-C数量的同时也要关注HDL-C的质量。

    6.2关注甘油三酯

    对高甘油三酯血症应积极寻找其继发原因如糖尿病、肥胖、酗酒、肾病综合征等。在排除继发因素后，首先将生活方式调整作为一线干预措施，对TG水平明显升高的患者来说，如LDL-C水平＜130 mg/dL，那么贝特类药可作为一线药物，贝特类药物在治疗高甘油三酯血症方面效果最明显；若LDL-C水平＞130 mg/dL，应将他汀类药物作为一线治疗药物，必要时联合其它降脂药物如缓释烟酸、不饱和脂肪酸等对高甘油三酯血症进行有效控制，降低心血管病风险。 

    6.3关注混合性血脂异常

    高LDL-C伴高甘油三酯（TG）血症和/或低HDL-C血症是比较常见的血脂异常类型，使用一种药物往往难以使全部指标达标，常常需要联合应用作用机制各异的调脂药物。从血脂异常理论和临床治疗学角度讲，联合降脂药物治疗具有如下优点：①单一降脂药物不能达标时，联合用药可提高血脂控制达标率；②充分发挥药物互补协同作用，有利于全面调整血脂异常；③减少单一药物剂量过大所带来的相关不良反应。理想的联合用药方案包括：他汀与依折麦布、他汀与贝特类、他汀与烟酸类、他汀与胆酸螯合剂及他汀类与ω-3脂肪酸。

    文章来源：好医生