杨清：药物洗脱球囊应用和进展

发布于:2015-01-14 12:01

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）经历单纯冠状动脉球囊扩张（POBA）、金属裸支架（BMS）、药物洗脱支架（DES）三个阶段，每次治疗理念和器械的改进都极大改善了PCI的效果和预后。据Wijins、Stettler的统计数据，POBA 时代再狭窄达40％以上，应用BMS后支架内再狭窄（ISR）率有20％。虽然药物洗脱支架的问世是PCI的一次飞跃，但支架再狭窄率仍有10％左右，且在糖尿病患者中效果更差。

针对ISR这一顽疾，介入工作者应用了多种方法——POBA、支架内放射内治疗、旋切术、BMS、DES，但均存在种种弊端。ISR应用POBA再狭窄率可高达39％～67％；应用BMS或旋切术并不能明显降低ISR复发率；血管内放射治疗存在晚期血栓风险，且受器械限制；应用二代DES支架治疗ISR仍存在过多金属负荷，支架血栓风险，且与处理原发病变相比仍有较高再狭窄率和靶病变重建率。PCI治疗中去除ISR问题，小血管、弥漫病变，钙化病变，支架无法通过等情况也大大限制了DES的应用。针对上述问题，药物洗脱球囊（DEB）应运而生

一、药物洗脱球囊原理和设计

药物洗脱球囊设计理念是通过在普通球囊上以药物涂层，通过球囊扩张将药物释放至血管壁内，从而达到局部药物抗增生（DES效果），但又没有金属或多聚物残留后果。DEB相对DES的优点有：1. 药物均一释放到动脉壁内；2.药物快速释放并且可以在动脉壁内短期有效存留，对动脉的长期愈合（内皮化）影响较小；3. 无多聚物特性可以降低动脉壁慢性炎性反应和晚期血栓发生率；4. 无支架存留可以保留动脉原始解剖形态和血管舒张活性；5. 可以降低对双联抗血小板治疗的依赖性。此外，DEB操作与普通球囊相似，操作简单易行；单独使用或联合裸支架有较好的效价比。DEB对DES应用是有益的补充（图1）。

DEB要达到理想效果，需要面对一些问题：1. 球囊装药剂量和毒性阈值。由于DEB装药和释放方式，其药物剂量可以达到药物支架3倍，因此保证治疗效果的同时降低全身毒性反应是一个不容忽视的安全问题；2. 保证球囊药物活性、释放速率、组织摄取率；3. 药物均一性分布。据此一个成功的DEB应该有以下特点：良好的药物涂层方式；药物快速、有效的释放和进入组织；良好的药物生物有效性和剂量依赖性；适宜的球囊扩张时间；药物安全性。赋形剂应用可以在很大程度解决上述问题——将药物和赋形剂均一涂层于球囊表面。当前较多应用的赋形剂有碘普罗胺、尿酸等。其作用表现在：1. 球囊表面赋形剂可以保持药物活性、优化药物释放率及组织对药物的摄取率；2. 赋形剂还可以在保证组织内药物治疗浓度达标前提下，尽量降低球囊表面药物装载浓度，增加治疗安全性。动物实验也证实DEB有无赋形剂直接影响药物进入组织内剂量和治疗效果。

目前市场上主流的DEB药物为紫杉醇，它具有良好脂溶性、价格低廉、可靠的抗增殖优点。研究证实DEB扩张后，24小时后体内60％～70％紫杉醇消除，但仍有10％～20％药物组织内存留7～28天。不同于DES，DEB扩张后在数小时内（炎症反应期）药物浓度最高；在随后10～14天（动脉内皮增殖和内皮化期），动脉壁内药物浓度持续下降——有利于动脉内皮化，减少急性血栓形成的几率；随后数周药物浓度持续降低。DEB药物释放特性使得既可以有效阻断内皮过度增殖瀑布链，又增加安全性。已有临床试验证实DEB处理后无一例急性血栓形成事件。

二、DEB应用要点

DEB应用原则：1. 病变需要进行普通球囊（小于参考血管直径0.5 mm）预扩张。POBA预处理需谨慎，合理尺径和压力扩张，避免血管夹层发生；2. 避免体外手接触DEB，避免体外液体浸泡；3. DEB尽量短时间（＜10秒）到达靶病变，过长时间导致药物丢失，可达10％；4. DEB长度要长于预扩球囊，充分覆盖病变（两边超过病变各2～3 mm），以避免地理丢失；5. 建议球囊与参照血管直径比1∶1，球囊扩张压力8～10 atm，扩张时间30～60 s，以保证药物最大限度释放入组织。

三、DEB适应证和临床研究

目前DEB临床应用中，其在ISR治疗中应用最广泛，临床证据也最充分。现在DEB在小血管、长病变、分叉病变中的应用也在不断探索中。

（一）DEB治疗ISR

基于多个临床试验结果（PACCOCATH-Ⅰ和Ⅱ，PEPCAD-Ⅱ），2010年ESC心肌血运重建指南中对药物球囊治疗BMS后ISR给出了Ⅱa/B级使用推荐。

1. PACCOCATH ISRⅠ和Ⅱ研究

共有108位发生BMS-ISR患者纳入这项前瞻性、随机研究，分入紫杉醇药物球囊组和普通球囊治疗。12个月临床结果显示在再狭窄率和靶病变血运重建（TLR）不良事件发生率上，DEB组明显偏低。24个月和6年后的临床随访结果也显示DEB组均有较低的TLR，优于POBA治疗。5年随访结果显示主要不良心脏事件（MACE）方面，DEB组发生率较低，且结果贯穿整个研究周期。

2. PEPCAD DES研究

研究中共有108例发生药物支架内再狭窄（DES-ISR）患者，72例接受DEB治疗，38例接受POBA治疗。6个月随访结果提示，DEB组在血管造影结果和临床结果上更具优势，尤其是晚期管腔丢失和二元再狭窄率明显低于对照组，并且MACE事件率显著下降。

3. ISAR-DESIR 3研究

研究中共纳入402例DES-ISR患者，其中137例纳入DEB组，131例纳入紫杉醇药物洗脱支架组，134例纳入POBA组。结果显示DEB和DES组无论是临床和造影结果均无明显差异，但两组在造影提示直径狭窄率方面均优于POBA。DEB组血栓低于DES组。研究提示在雷帕霉素类药物支架再狭窄的患者人群中，DEB可以成为有效治疗选择之一，并可以避免再次金属支架植入（图2）。

（二）DEB治疗原发、小血管病变

PEPCAD-I研究：研究中共纳入118例原发性小血管病变患者接受DEB治疗。入选标准包括狭窄程度＞70％、长度＜22 mm及血管直径为2.25～2.8 mm的病变。其中82例患者只接受DEB治疗，32例患者接受DEB联合BMS治疗。12月研究结果提示与对照组相比，DEB组治疗小血管病变耐受良好，可明显减少再狭窄率。对照组多数再狭窄是由于地理丢失所致。3年随访结果显示DEB优势依然存在。这提示DEB治疗小血管病变有可能是除DES另外一个治疗选择（图3）。

（三）DEB治疗长病变

Costopoulos C等研究DEB治疗长度＞25 mm原发病变效果。93例患者接受DEB治疗，69例患者接受DEB联合DES治疗。2年结果显示两组MACE和TLR发生率均相似。此样本提示DEB在治疗弥漫原发长病变中可能是一个选择（图4）。

（四）DEB治疗分叉病变

PEPCAD V研究：纳入28例分叉病变患者，主支和分支分别用DEB进行扩张，然后主支植入一种开环设计的BMS。9月随访显示分支晚期管腔丢失很低，应用DEB治疗分叉病变可能是一种很有前景的治疗方法。目前DEB治疗分叉病变尚缺乏大样本量临床研究证据，需进一步研究证实（图5）。

四、DEB存在问题和前景

当前DEB研究多集中在ISR，证据较为充分，这也是DEB纳入指南治疗ISR的原因。虽然理论DEB在治疗小血管、长病变有前景，但是对于它们研究还缺乏，样本量也偏小，其广泛应用还需要更进一步研究。在治疗原发病变方面，研究结果也不一致，不能确立明显的优势。目前DEB主流药物是紫杉醇，但有无其他更有效的药物（例如莫司），这还需要探讨。DEB药物涂层未来改良还需要关注药物均一性分布，更佳的药物载体，以保证更有效的药物使用效率，尽可能降低药物装载量。

总之，药物洗脱球囊出现不啻是PCI治疗的一大补充，其在ISR的临床疗效已经得到验证，其更多的适应症还需要进一步研究证实。DEB作为一种新兴治疗手段会有更广泛的临床前景，成为PCI治疗的另外一个利器。

来源：门诊杂志CV

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