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案例方析 ▎案例11 - 违反入排条件的患者

发布于:2015-12-03 10:23    

案例


你是某个临床试验项目的监查员。在一次研究中心访视的过程中,发现有一个受试者违背了一条排除条件,有一项血液检查指标比方案规定的上限高了一点点。你拿着患者的化验单和试验方案去问研究者,研究者解释说这个指标在不同的时间查,有一点偏差是正常,对于这个项目的试验用药来说,这一点的波动不会影响到结果。考虑到该患者其它指标都符合要求,他决定还是把这个患者入组进来。

 

你要求研究者把他的理由写在了患者的病历卡上,但还是不放心,于是拿着资料又去见了PI。PI听完解释之后,也同意研究者的判断,认为指标差一点点对试验结果的影响几乎可以忽略,于是签字确认。有了研究者写的说明和理由,以及PI的签字确认,你就放心了。

 

你把这个事件写进了的监查报告,递交给了项目经理。项目经理在审阅报告时,发现了这个问题,立即给你打电话,告诉你这件事情的处理远远没有结束。那么作为监察员,发现了不符合入排标准的受试者,还需要做哪些工作呢?

 

案例分析


不符合入排条件是典型的方案违背。既往方案违背分为的两种情况:Protocol Violation和Protocol Deviation。对于方案违背的处理办法,最常见的是签署豁免(Waiver)。然而随着法规和要求越来越完善,使用方案违背豁免的弊端也越来越多的被认识到。一些监管机构(Health Authorities)规定,不再允许使用方案违背的豁免。

 

简单来说,对于方案违背,需要得到伦理委员会的审批同意才可以进行,除非是为了立即消除对患者的伤害。这一规定,来自于ICH-E6[3.3.7和4.5.2]和FDA的法规要求[312.23,312.30和312.66]。


首先,入组了违反入排标准的患者,会造成怎样的影响?


常常会遇到的一种情况是,研究者和申办方都批准该方案违背,那么这种情况是否就可以接受?FDA(“Clinical Trial GCP Question”)对这个问题的回答是,在伦理委员会同意在此事件中入排条件的豁免之前,申办方不应该批准方案违背,否则申办方是在让整个项目沿着非伦理批准的方案的方向前进。

 

21CFR Part 312.53要求申办方确保“the investigator will promptly report to the IRB all changes in the research activity and all unanticipated problems involving risks to human subjects or others,and will not make any changes in the research without IRB approval,except where necessary to eliminate apparent hazards to the human subjects.”

 

因此,研究方案被伦理委员会批准之后,研究者应该照此执行。如果入组了违背入排标准的患者,需要立即报告伦理委员会,并再次得到批准。

 

对于IND项目,FDA 21CFR 312.50中提到,确保研究者执行IND方案是申办方的职责。21CFR Part 312.30提出,“Once an IND is in effect,a sponsor shall amend it as needed to ensure that the clinical investigations are conducted according to protocols included in the application”也就是说,对于IND的项目来说,如果方案有任何变动,FDA需要被告知。

 

如果申办方批准了违反方案入排条件的豁免,那么建议是,这些必须要得到伦理委员会的同意。然而有的时候,申办方会认为这些豁免是非常小的方案违背(Minor Protocol Violation),因此不需要提供给伦理委员会批准。

 

对此,FDA的回答(“IRB Review Questions”):“The short answer is that the changes should have been promptly reported to the IRB,and that any changes should not have been made without prior IRB review and approval,unless the change was necessary to eliminate apparent immediate hazards to human subjects.If the changes were indeed minor,it may have been possible for the IRB to review the changes under the IRB's expedited review procedures.”

 

也就是说,研究者需要执行被批准的方案。如果有任何与方案规定不一样的操作,需要立即告知申办方,同时及时通知伦理委员会。

 

此外,即使如此,如果一个临床试验中上报了大量的方案违背,那么稽查员(Auditor)或者视察员(Inspector)依然可以认为这个项目的质量有问题,或者在最初的试验设计上就存在缺陷。不管是哪一种情况,都毫无疑问会影响到最终监管部门对该试验数据和结果的认可程度。


接下来,看看对于案例中的情况,我们应该如何处理。

 

由上面的法规要求及分析可知,入组一个违反入排条件的患者,仅仅研究者批准是不够的,还需要得到申办方和伦理委员会的同意和批准。

 

通常来说,如果当地伦理委员会要求定期接受方案违背的报告,那么可以先报告申办方,由申办方的Scientist决定该患者是否需要被剔除,还是可以留在项目中,然后汇总方案违背后上报伦理;如果伦理的要求是,发生方案违背立即上报,那么一旦监查员发现问题,需要同时上报申办方和伦理委员会,等待审核和反馈。具体操作,可按照不同的申办方或者CRO的SOP来进行。

 

在这个案例中,如果方案允许,有一个相对简单的办法是重新筛选。对于某些波动较大的指标,有的方案是允许在一定时间范围内进行重新筛选。如果重新筛选合格,患者即可入组,这样也避免了方案违背。毕竟,对于任何项目来说,上报方案违背较多,都不是一个好现象。

 

来源:药物临床试验网



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