心衰，有人称之为21世纪的流行病。心衰在世界人口患病、死亡及医疗支出中占据重要比重，最初用于心衰治疗的药物只有利尿剂与地高辛，但是随着现代临床试验的发展，人们开始质疑这两种药物预后改善能力。在过去的四十年中，神经激素阻滞剂被引入临床实践，该类药物明显减少了左室射血分数（LVEF）降低型慢性心衰患者的发病率和死亡率。尽管心衰治疗取得了重要进步，但是人们对心衰的流行病学、临床、病理生理、分子及基因机制的理解尚不成熟，以急性失代偿性心衰及射血分数保留性心衰方面的知识缺口最为明显。目前的研究也没有发现能够显著减少这类患者长期事件率的药物，所以人们不断尝试寻找新型心衰治疗药物，以完善现有疗法。新型心衰治疗药物包括双效神经激素调节剂、增强收缩力药物、血管活性及抗炎多肽与心肌保护剂，这些新型化合物都可能促进心衰治疗的发展。

乌拉立肽（利尿素）

利尿素是存在于血浆及尿液中的内源性利钠肽家族成员之一，该家族包括ANP、BNP、CNP、DNP、血管扩张因子及利尿素。ANP、BNP与利尿素能够通过心房利钠肽受体（NPRA）发挥生理及药理作用，激活鸟苷酸环化酶，增加环鸟苷磷酸（cGMP）水平，触发RAAS系统抑制、血管舒张、纤维化及变松效应（lusitropy）。ANP、BNP及CNP能够与心房利钠肽受体3（NPR-C）结合，实现对血浆中利尿素水平的控制。心脏、肾脏、血管平滑肌细胞及其他器官均有表达NPR-A受体，肾脏远端小管能够合成利尿素，以应对血清钠浓度的升高。利尿素能够在内髓集合管与NPR-A受体结合并发挥生理作用。利尿素与水钠重吸收抑制、尿液及钠排泄增加、肾小球前血管舒张、肾小球后血管舒张及肾小球滤过率维持有关。

临床研究证据显示，利尿素能够作用于肾脏、心脏与血管。因为利尿素与奈西立肽的受体作用途径相同，所以利尿素可能无法带来更好的临床预后，然而，更早针对有害病理机制进行治疗可能转化为良好的长期预后。

Cenderitide（蛇毒肽）

重组人脑利钠肽对急性失代偿性心力衰竭（ADHF）治疗效果让人失望，研究者担心该药的不良反应可能超过其获益，因此通过新方法对人类成熟CNP与曼巴蛇利钠肽进行融合，合成出cenderitide（CDNP）。由于CNP具有高度的心房利钠肽受体2（NPRB）亲和力，且曼巴蛇利钠肽能与NPRA结合，因此这种重组药物可充分放大利钠肽的治疗效果。临床前及首批人类研究都提示cenderitide能够改善心衰患者的血流动力学参数及肾功能。

双效抑制剂LCZ696

双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）是目前最具潜力的心衰治疗药物。脑啡肽酶是负责降解利钠肽的重要生物酶，因此ARNi能够在抑制RAAS有害作用的同时扩大利钠肽的有利作用。LCZ696就是首个ARNi药物，该药由缬沙坦（ARB）与sacubitril（脑啡肽酶抑制剂）组成，sacubitril可水解为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657.

研究显示LCZ696较依那普利能够更好的预防非致死性临床恶化，其作用机制包括减少心肌纤维化与肥厚、减少心肌损伤。也有证据提示其脑啡肽酶抑制剂成分能够比单纯RAAS阻滞剂更好的改善肾功能。有学者担心ARNi是否存在脱靶效应，例如血管水肿（与早期双效RAAS脑啡肽酶抑制剂奥帕曲拉相关），而临床前数据发现ARNi比奥帕曲拉更加安全。PARADIGMHF研究者认为LCZ696将取代依那普利及其他ACEI，成为HFrEF的标准治疗药物。此外，LCZ696在HFpEF患者中也表现出了良好的治疗效果（PARAMOUNTHF），包括患者的临床症状、肾功能改善及左房重构逆转。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

机体对NO反应性及生物利用度的降低会促进心衰、心血管病及肾脏疾病的发展，因此长期应用硝酸酯类药物可能存在疗效降低、脱靶效应及出现耐药性的风险。扩大NO依赖性可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-cGMP信号通路能够直接增强sGC活化。心衰通常会降低sGC对NO的反应性，血红色依赖性激动剂能够使sGC更加敏感，与NO协同发挥作用。临床前研究结果显示，sGC的激动与激活能够减少纤维化、线粒体超氧化物产生、心肌缺血损伤与心肌肥厚，改善心肌重构，这些获益能够与ACEI获益累加。在部分国家，利奥西胍（sGC靶向类药物之一）已被批准用于肺动脉高血压的治疗。此类药物可能造成某些系统性不良反应，例如体位性低血压。后续随机试验正在进行之中，其结果有望为临床实践提供指导。

Serelaxin

Serelaxin是一种人类内源性肽（松弛素-2）重组药物，包括了一系列通过 G蛋白偶联受体发挥作用的肽类。松弛素水平升高能够增加肾血浆流量及肾小球滤过率，减弱肾脏血管对血管紧张素II的反应，增加心输出量，降低系统血管阻力。NO合酶、血管内皮生长因子通路、基质金属蛋白酶及内皮素B受体的激活均可调节血管舒张过程。目前支持Serelaxin治疗急性心衰的数据尚不充分，需要等待进一步研究的结果。

阿利吉仑

在心衰发病与进展过程中，RAAS系统激活起到了基础性作用。两类重要RAAS阻滞剂的靶点是ACE与1型血管紧张素II受体。在这些已知药物靶点的上游，肾素可能会引起不良心脏重构，该过程甚至不依赖于传统RAAS信号通路。由于缺乏肾素释放的负反馈抑制，传统RAAS阻滞剂能够诱导血浆肾素活性反射性增加，甚至增强肾素与醛固酮的激活。因此直接肾素抑制剂（DRI）或许能够从源头上阻滞RAAS，阿利吉仑就是目前最有效的口服DRI。阿利吉仑能够显著降低患者BNP水平，改善心肌重构及心脏收缩功能障碍，减少尿液醛固酮的分泌，但是有证据显示其疗效可耐受糖尿病影响。

Omecamtiv mecarbil 

多巴酚丁胺与米力农等正性肌力药常用于严重心衰及心源性休克患者的治疗，但是注册研究及前瞻性、回顾性研究数据均提示正性肌力药能够（剂量依赖性）增加心率、心律失常、心肌缺血及细胞凋亡，甚至增加死亡风险。

低分子药物omecamtiv mecarbil（原名CK1827452）是首个直接心肌肌球蛋白抑制剂。通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，omecamtiv mecarbil可快速地将肌球蛋白引导至心肌收缩所必须的可强力结合肌动蛋白的状态，但是不会增加瞬时性钙增高。首个人类研究显示，omecamtiv mecarbil能够增加健康志愿者收缩射血时间（剂量依赖性）；后续研究发现，该药可增加HFrEF患者的左室射血时间及每搏输出量。治疗量omecamtiv mecarbil在高危缺血性心肌病及心绞痛患者中耐受性良好，且没有在平板测试中引发心肌缺血。

神经调节蛋白-1

作为一种心肌生长因子，神经调节蛋白与机体心血管发育、生长、内稳态及完整性有关。神经调节蛋白-1（NRG-1）几乎无处不在，尤其是在心脏及ErbB受体相关信号通路中。ErbB神经调节蛋白能够保护心脏免受癌症治疗药的毒性，合理增加剂量可能有效的治疗心衰。研究证据显示，人类重组神经调节蛋白-1（rhNRG1）能够增加NYHA II级或III级心衰患者的左室射血分数（LVEF），减小患者左心腔室大小，增强心肌功能。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

醛固酮信号通路激活是高血压、心衰及肾衰竭患者发生不良心血管重构的重要原因，已有多项随机对照试验证实了MRA在减少HFrEF患者死亡率方面的有效性，MRA也得到了很多心衰治疗指南的I级推荐。现已获批的两种甾体类MRA可引起男性乳房发育症、高钾血症及肾功能恶化等不良反应，所以其临床应用也受到限制，但谨慎的临床监测仍可以保证患者的生存获益。

Finerenones是首个进行临床试验的非甾体MRA，结果也表明Finerenone能够改善盐皮质激素受体的选择性。动物实验发现，Finerenone与依普利酮相比能够更有效的减少心肌肥厚，降低BNP水平，甚至减弱动物模型的不良左室重构。

尽管心衰治疗研究已经取得了巨大进步，但仍无法满足临床治疗（尤其是急性失代偿性心衰与HFpEF）的需求。幸运的是，LCZ696等新药已经获批用于慢性收缩性心衰的治疗。医生应根据患者的心衰表型进行个体化治疗，在合理治疗时间内实现最大化获益。

转自：医脉通