治疗新思路——抑制PCSK9

根据前文所述，当前迫切需要寻找以他汀治疗为基础的新型降脂疗法，并最终降低高危血脂异常患者的心血管风险。这类患者包括家族性高胆固醇血症（FH）患者、二级预防患者及他汀不耐受患者；其他患者群体可能包括糖尿病患者、慢性肾病（CKD）患者与非FH高胆固醇血症患者。为此，美国FDA及欧洲药品局均通过了对PCSK9抑制剂alirocumab与evolocumab的审批；第三种PCSK9抑制剂bococizumab的研发也正在进行之中。受试者对alirocumab与evolocumab的耐受良好，药物安全性也令人满意。在体内，这些药物主要通过加速LDL代谢发挥作用。另一种降低血浆PCSK9浓度的方法是直接抑制PCSK9在肝脏中的合成。1期研究已经发现了新型RNA干扰药物ALN-PCSsc的可行性，该药最多可使血液中PCSK9降低80%，受试者治疗1个月左右时LDL-C降低近40%，且安全性与耐受性良好。

作用于PCSK9的单克隆抗体

近年来，PCSK9抑制性单克隆抗体相关研究快速发展。这类抗体能够调节肝细胞表面的LDL受体数量，进而影响血液中LDL-C浓度，最终减少心血管发病及死亡率。在他汀治疗基础上，这种抗体可使LDL-C降低40%~70%。Alirocumab与evolocumab的作用持续时间均具有剂量依赖性特点，两种药物（单剂量）的药代动力学及药效学也相似。而且，抗PCSK9介导的降脂效果可与他汀及依折麦布效果叠加。重要的是，此类抗体的有效性不受杂合子家族性高胆固醇血症患者LDL受体突变类型的影响。

2014年，De Backer等人对alirocumab及evolocumab 相关的3期试验进行了综合性回顾，而2015年的相关结果也已公布。在ODYSSEY FH I 与FH II（杂合子FH）试验中，研究者将初始治疗（75 mg/2周）不达标患者的用药量增加至150 mg/2周，此后59%~68%患者降脂达标（<1.8 mmol/L）。抗体治疗组与安慰剂组中紧急不良事件导致的停药率分别为3.4%与6.1%，FH I试验与FH II试验中的注射部位反应发生率分别为12.4%与11.4%（安慰剂组为 11.0 与7.4%），可见治疗耐受性良好。这些发现与RUTHERFORD-2试验中evolocumab对杂合子家族性高胆固醇血症患者的效果基本一致。

PCSK9抑制剂的安全性

由于脂溶性维生素转运及甾体产生与LDL-C的代谢密切相关，所以必须明确这类新药对维生素E及甾体激素水平的影响。DESCARTES研究发现，evolocumab联合他汀治疗（52周）并未影响受试者的性激素水平，维生素E水平则随脂蛋白水平平行变化；红细胞中维生素E水平无变化。促肾上腺皮质激素（ACTH）水平与皮质醇/ACTH比值无变化，即便是在LDL-C水平极低的情况下（<0.88 mol/L）。

鉴于长期他汀治疗可能增加新发糖尿病的风险（尤其是糖尿病前期及代谢综合征患者），所以必须排除PCSK9抑制剂对血糖稳态的影响。OSLER试验发现，PCSK抑制剂evolocumab不会对受试者空腹血糖及HbA1c水平造成影响。近期的alirocumab数据同样没有发现此类药物对血糖的影响。

很多时候，LDL-C显著降低也会给医生带来一定困惑：一是LDL-C水平极低是否会引发安全问题；二是FDA提示的降脂治疗中他汀相关的认知损伤风险。经他汀治疗后，LDL-C降低患者的主要心血管风险也有降低；来自OSLER试验的近期数据显示，受试者LDL-C降低至0.65 mmol/L时没有出现任何安全性问题；同样，ODYSSEY LONG TERM研究发现LDL-C极低时受试者的AE发生率并无增加。此外，ODYSSEY 或PROFICIO试验没有发现明显的认知功能损伤风险。一项孟德尔随机研究的发现也不支持LDL-C水平极低（<1.5 mmol/L）与痴呆、帕金森或癫痫之间存在因果关系的观点。尽管如此，FOURIER预后试验的子研究EBBINGHAUS还是会对evolocumab相关降脂效果对受试者认知的作用进行客观评估。提醒一句，此处所讲的LDL-C极低水平是根据Friedewald方程进行计算，因此包括了脂蛋白（a）[Lp（a）]中的胆固醇，过高的计算了实际的LDL-C。在Lp（a）升高但LDL极低的受试者中，LDL测量值几乎相当于Lp（a）胆固醇浓度，但这种情况的临床意义尚不明确；此时可利用超离心技术精确测量LDL水平。

心血管预后试验

令人欣慰的是，ODYSSEY LONG TERM试验（alirocumab, n = 2341）与OSLER 试验（evolocumab, n = 4465）均发现，78周治疗中受试者的心血管事件减少50%~55%。对24项PCSK9单克隆抗体试验的meta分析（n＞10000）表明，受试者的全因死亡率降低55%（P < 0.015），心血管死亡及心梗减少情况也相似。SPIRE（bococizumab）试验、FOURIER试验与ODYSSEY OUTCOMES试验共涉及70000余例高危血脂异常患者，研究者希望通过这些试验验证上述观察性结果。笔者认为，心血管病的时间变化轨迹不会局限于某一种心血管事件，所以应该继续关注此类药物的长期预后影响。

转自：医脉通

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