文/哈尔滨医科大学第二附属医院心血管病医院于波 贾海波

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）被公认为全球死亡率和致残率的主要原因之一，并已成为中低等收入国家的负担[1]。随着科学技术的不断进步，ACS的治疗策略也处于不断优化中，包括介入治疗和药物治疗，后者包括抗血小板治疗、溶栓治疗及抗凝治疗等。其中，双重抗血小板治疗（简称双抗）在ACS抗栓治疗中占有至关重要的地位，不论采取何种治疗方案，都应接受双抗治疗。大量临床证据显示，双抗治疗在改善ACS患者近远期预后、降低病死率方面是其他任何治疗方法都不可替代的。

本文将通过我们团队近期发表在European Heart Journal杂志上的EROSION研究探讨双抗在ACS中的应用。

一、ACS的主要病理机制

ACS的主要病理机制为斑块破裂（plaque rupture，PR）、斑块侵蚀（plaque erosion，PE）和钙化结节（calcified nodule，CN），还有其他一些不常见的病变包括冠脉痉挛、夹层等[2]。

PR常表现为脂质斑块的薄纤维帽破裂，并伴有大量巨噬细胞浸润、大脂质核心，管腔中有阻塞性血栓[3]。

PE则表现为厚而完整的纤维帽，内皮下基质富含蛋白多糖、透明质酸和平滑肌细胞，具有小而深的脂质核心，管腔中有部分阻塞的血栓[3]。

CN通常位于钙化片之间，CN伸入管腔，上面覆盖不完全阻塞的血栓[3]。既往大量研究表明，30%左右的冠脉事件是由PE导致[4-6]。

二、斑块侵蚀（PE）与ACS

1994年van首次提出“斑块侵蚀”这一词[7]。2013年Jia等人首次应用光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）在体观察ACS患者罪犯病变的形态学特点，并确定OCT-PE的定义及分类[2]。PE的病变基础通常为病理性内膜增厚或纤维斑块，斑块中常含大量的平滑肌细胞、糖蛋白和少量的巨噬细胞、T细胞等炎症细胞[3]。从病理生理学角度看上，PE所致ACS的根本原因是冠脉内皮缺失及功能不良，继而管腔内形成大量血栓，导致远端心肌细胞缺血缺氧。

血小板激活在ACS急性期血栓形成中具有至关重要的作用[8]。ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急性期后罪犯病变斑块愈合缓慢，ACS病理基础长期存在，有较高的再发风险[9, 10]。一项基于血管镜观察罪犯病变斑块愈合过程的研究表明，急性心肌梗死患者接受介入治疗后，其罪犯病变的不稳定性持续至少6个月[11]。因此，ACS患者应接受规范化的治疗，且抗血小板治疗需贯穿病程始终。

三、斑块侵蚀的识别及意义

OCT是继IVUS之后出现的另一血管内成像技术，是目前分辨率最高的腔内成像技术（分辨率达10-15μm）。不同于IVUS，OCT利用近红外光源对组织进行扫描，呈现冠状动脉管壁及粥样硬化斑块的微细结构，如纤维帽、血栓和钙化等，并且OCT识别的斑块特性与病理组织学高度一致[2]。

2013年JACC杂志公布了首个应用OCT系统性识别ACS患者罪犯斑块特征的研究，其目的是利用OCT在体识别ACS患者的PE和CN的形态学特征[2]。研究中入选126例ACS患者，所有患者在介入干预前均进行了OCT检查以对罪犯病变进行分类：PR、PE或CN。结果显示，近1/3的ACS罪犯病变为侵蚀斑块，此数据与尸检结果一致。进一步分析发现：PE较PR：患者更年轻，血栓负荷相对较轻，斑块成分多为纤维，所致管腔狭窄程度更轻；PE常见于NSTE-ACS，PR常见于STEMI。由此我们认为，侵蚀斑块患者可能无需行支架置入，仅通过有效的抗栓治疗即可稳定病变，促进病变的愈合。

同时，我们依据OCT显示纤维帽是否完整及管腔中是否存在血栓，将PE进一步分为：明确的OCT-PE，即纤维帽完整未见斑块破裂，伴血栓形成，血栓下斑块结构可见；可能的OCT-PE：①纤维帽完整，无血栓形成，管腔表面不规则；②病变处血栓形成，血栓下斑块结构不可见，血栓近端或远端无浅表脂质、钙化[2]。（图1）

图1. A.明确的OCT-PE；B.可能的OCT-PE

2015年于European Heart Journal发表的研究评估PR和PE对ACS患者预后的影响[12]。研究连续性入选139例ACS患者，依据OCT标准将罪犯病变分类为PR（占59%）和纤维帽完整的斑块（主要为PE），并进行3年随访。主要终点为主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACEs）发生率。结果表明，PE与PR相比：MACEs风险更低，无事件存活率更高；斑块破裂是ACS患者3年MACEs风险增加的独立预测因子。

综上所述，ACS病理机制不同，疾病进展和预后不同，可能需要不同的治疗策略，PE者或许无需置入冠脉支架而仅通过抗栓治疗即可很好地预防血栓再发。在前期重要发现基础上，我们通过另一OCT研究进一步证实PR与PE在血栓形成、溶栓后残余血栓组成成份的巨大差异：PR残余血栓负荷明显比PE大；残余血栓在PR以红血栓为主，在PE以白血栓为主；这为个体化抗栓治疗策略提供依据[13]。

近期我们通过比较真实世界中斑块侵蚀和斑块破裂的治疗策略和临床结局，发现斑块侵蚀患者接受支架置入的比例远低于斑块破裂，且斑块侵蚀患者介入术后并发症发生率明显低于斑块破裂患者。这进一步验证了我们前期的研究结果和研究假设，为优化ACS患者再灌注策略，预测临床预后提供重要依据[14]。进一步发现由斑块侵蚀导致的ACS患者在置入药物洗脱支架后，易出现血管内皮延迟愈合现象，提示对于斑块侵蚀的患者可能需要延长双抗治疗的时间。本

研究结果为针对不同病理机制的ACS患者制定最优的个体化治疗方案、评估和预测患者临床结局提供理论依据[15]。

四、从EROSION研究看斑块侵蚀患者的治疗策略

2014年Hu等人报道个案：一例下壁心肌梗死男性患者，造影示右冠状动脉远段闭塞，血栓抽吸后仅残余20%的轻度狭窄，OCT检查未见斑块破裂及夹层，考虑PE，给予双抗和强化降脂治疗，未置入支架。患者高凝状态检查阴性，3个月时应激试验无缺血表现，随访6个月一直未出现缺血症状。这一结果支持EROSION的研究假设——PE患者可能无需支架置入，仅通过有效的抗栓治疗即可稳定病情，从而可以避免支架置入所致的早期和晚期并发症[16]。

EROSION研究是由我中心牵头开展，与哈佛医学院的Ik-Kyung Jang教授合作研究，并在2016年欧洲心脏病学会（ESC）中最受关注的最新临床研究的HOT LINE专场进行了结果公布[17]。

我中心于2014年8月至2016年4月前瞻性入选ACS受试者，患者通过OCT诊断为PE，且冠脉造影示TIMI血流Ⅲ级、管腔狭窄<70%。这些患者的治疗方案为：急诊介入手术前给予阿司匹林300 mg，替格瑞洛180 mg，以及肝素100 IU/kg；由术者酌情给予糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂或血栓抽吸；术后肝素（持续静脉输注使APTT维持在50-70秒）或低分子肝素（依诺肝素1mg/kg皮下注射，每12h一次）使用3天；术后持续双抗：阿司匹林100mg/d和替格瑞洛90mg，每天2次；1个月时随访OCT。

该研究结果显示，在405例可分析OCT影像的ACS患者中，103例（25.4%）为斑块侵蚀所致。55例于1个月复查OCT，其中47例（85.5%）达到研究主要终点，即血栓体积较基线降低至少50%，22例（40.0%）无残留血栓。另外，1例因胃肠道出血死亡，另1例需要再次行经皮冠脉介入术（PCI），其他患者均未发生MACEs。即双抗治疗1个月，最小管腔直径显著增加，管腔直径狭窄程度显著降低，血栓体积显著降低（图2）。 

图2.  A图.血栓体积从基线到1个月的绝对变化情况。B图.所有55例患者中血栓体积减小百分数的累计分布曲线。47例（85.5%）达到主要终点（蓝色区域），22例（40.0%）1个月时无残留血栓（100%减小）。

在EROSION研究中，25.5%的ACS患者为斑块侵蚀导致。对于这部分患者，如果残余狭窄不限制血流的话，可考虑不置入支架，而是采用抗栓治疗方案即可有效降低血栓体积，增加血流面积，且在ACS后1个月罪犯病变未发生再闭塞， 得出了较好的结果。该方案可能成为一种新的潜在ACS治疗模式。如果这一无需支架置入的保守治疗方法被证实有效且安全，它可能成为ACS患者新的治疗范例。

中国CPACS研究表明，即使是院内高死亡风险的STEMI患者仅40%行PCI治疗，UA/NSTEMI比例更低，多数ACS患者仅接受药物治疗[18]。此外，研究发现中国ACS患者院内接受双抗不充分，且出院后双抗依从性下降明显，出院后随访12月，双抗药物使用率不足20％[18, 19]。因此，中国ACS患者后续长期二级预防治疗需更加规范。

五、双抗治疗时间及新型抗血小板药P2Y12受体抑制剂，指南如何推荐？

在2015年ESC指南中，推荐替格瑞洛优先应用于双抗，推荐用于所有无禁忌证、缺血中-高风险患者，不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，已服用氯吡格雷的患者应在开始使用替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷。此外，指南推荐双抗疗程突破1年限制，在NSTE-ACS患者双抗疗程推荐1年的基础上，可以基于患者个体缺血和出血风险，根据需要缩短或延长双抗疗程[20]。之后，2016年中国PCI指南建议：对于所有NSTE-ACS和STEMI患者在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）（Ⅰ，A）；同样优先推荐替格瑞洛（Ⅰ，B）。

六、总结

针对ACS患者的治疗及管理，仍需要更多研究来证实、找到最优化的治疗策略，使更多患者从中获益。双抗在ACS患者的治疗中具有重要的地位，EROSION研究已经受到国内外专家的高度关注，具有很高的临床价值及深刻的意义，并且正在逐渐改变临床实践，后续研究仍在进行中，期待会有更多发现。

来源：医心