季平 郭益磊 汤建武

[摘要] 目前动脉粥样硬化成因仍是一个未知因素，大多数学者认为其与年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟等相关；而病理学提示大动脉的凸处、动脉的分支、冠状动脉、脑动脉处好发；细胞流变学却提示其发生于低切力区而不是高切力区，很难找到其间的联系，因而提出脂肪浸润、血栓形成和血小板聚集、损伤反应、单克隆等学说。通过运用计算流体力学对血管壁气蚀损伤的相关因素，结合生理学、生物化学等进行理论概率分析发现，气（汽）蚀可能是动脉上皮损伤动脉粥样形成的力学原因，将上述假说结合到一起,提示血管内的流体环境和生活的外环境与动脉粥样硬化直接相关。因而提出减少气蚀、降低血小板聚集是预防血栓形成，改善预后的关键。一旦能够得到以血液和血管为研究对象的实验室数据，利用计算机就可以进行动脉粥样硬化药物的临床药理分析，并指导冠心病、脑梗塞等治疗方案的选择。
        当心肌处于舒张状态时肌张力很低，而收缩时则很高，根据材料力学其间必然有分子间键的变化，我们可认为舒张时肌节呈完全滑动状态，而收缩时粗细肌丝之间必然有键的结合（即横桥）。在外力的作用下该键存在断裂的几率，这种几率是与时间、力的大小、键能等相关，由于人体的巨大变异性我们目前没有关于该键键能的参考数值，但电子显微镜的研究结果提示心衰病人的肌节长度要稍大于正常人，同时心脏B超等也提示心脏的内外径的扩大。尽管目前的研究没有提示其有明显血液动力学的计算意义，在材料的耐久性方面却具有显著意义，即有明确的材料学改变。从血液动力学方面看应包括：1.充盈压的升高导致肌节的远离在收缩中使有效收缩力下降和充盈压对心肌的损伤，导致代偿性胶原的增生；2.由于肌节的远离导致等容收缩期的延长有效射血期的缩短，射血量的下降；3.相对高压的流体对心肌的损伤导致横桥的断裂，使以后的收缩无力，通过神经体液的影响最终导致心肌肥厚或扩张。很明显单纯考虑心功能而不考虑其损伤,对于以预后为标准来评价药物可能是不全面的.我们认为在力影响下的心肌损伤是心衰形成的重要因素。
1.1 气蚀的概念 
        当气体溶液在低于饱和压时，会有气泡逸出。流体中可出现不溶于液体的极微小的气泡（气核直径约0.1-10微米）。这种因压力降低而在液体内部发生气泡的现象称为气穴，其发生条件为液体内压力p<Pv (Pv为气体饱和压力)。当气穴随流体到高压区时，气泡迅速湮灭，其时间极短约0.001秒。气泡湮灭后形成真空，它周围液体迅速充填其空间，可产生极高压力，可达数百甚至数千大气压，同时还产生高温10000K。如果贴附在管壁湮灭,壁面就会受到巨大压力冲击，而形成剥蚀。这种破坏现象称为气（汽）蚀。应强调这与掺气现象有本质区别。在分支、加温和上升等条件下都可发生气蚀，其与有管道形状变异性、温度（T）、流速（v）、气体饱和度（k）、液体内的气核数、粘度等正相关。需要注意的是工程中表示气蚀条件常用气蚀系数δ＝（p－Pv ）/0.5ρve*2 ，p.v分别为来流压强和速度，血管内的压强是血管壁依靠弹性提供的，与工程的刚性管道是不一样的，但仍有参考价值，计算需要编制复杂CFD软件。
1.2血液的流体环境概述 
        我们知道血液的动能来自于心脏，根据能量守恒定律和胡克定律，设单位长度血管弹性系数为K（但血管壁不符合胡克定律，它是粘弹性管道，以蠕动的形式运输血液时能量损失非常大，这里不具体论述），管径半径为R，其变化为r（血管壁周长变化为x＝2лr），密度为ρ，位置为h，流速为v，位置为h，总位能为Z，则伯偌里方程可演变为：
Z＝K(2rл) e*2/ 2ρg（r＋R）e*2＋ve*2 /2g＋h （1）
        心动周期也对上式变化产生极大影响，这需要Navier-Stokes 方程内容，论述极为复杂。此外还与湍流、水头损失（工业中将因拐弯、分支、缩放等能量损失称为水头损失用ζ表示，这种损失常达0.15-0.50，故在流体计算中非常重要）。血液动力学还提示血液的压力、速度都是以波的形式传播的同时还存在反射波，可能导致局部区的压力差值加大。而呼吸度也可能影响血管内的负压值。
        我们知道血液是气溶饱和液体，血液流动过程中的分支、拐弯以及其他变化，同样可产生上述现象。与气蚀相关剥蚀是一概率事件，而血管上皮的再生能力是维持内壁完整的条件，若多个气穴短期内一小段血管壁湮灭，并形成内膜损伤和胶原纤维的暴露。若认为一定程度上皮损伤可引起血小的黏附、凝血系统的激活，并导致血栓的形成，目前已证明动脉血栓形成于血流加速时而不是缓慢时，血栓在靠近管壁有一层血小板，其表面覆盖以纤维蛋白。根据比例效应血管内的气蚀是低概率事件，但对于个体在人生过程中，在各种因素的影响下，和临床中对于疾病的预防、治疗却犹为重要。若认为反复的较小血栓形成及机化形成动脉粥样斑块，有资料表明斑块的物质成分来源于血液，有人根据尸解的结论提出心血管疾病的猝死大多数与血栓相关。
1.3管道的形状与粥样斑快位置
        从（1）图可见对分支管道由于流向的改变a壁上必然受到冲击，而b壁上压力必定有所降低，若设拐弯半径为R1，则跨壁压力差ΔP＝2ρrve*2/R1，可见流速越大、拐弯半径越小，压强变化越大。若考虑血液粘滞系数，则压强变化更大，根据定义内壁压力越低，气蚀几率越大。
        从（2）图可以看到对于斑块在其上游见凸性向对,而下游呈凹性相对。根据动量守恒定律流向的改变必然受到外力作用提示：上游斑块受到流体冲击而下游流体受到斑块吸引，因此下游是低压区，来流越快，来流压力越高，下游低压绝对值也越大气蚀概率越大，这样不难解释腹主动脉这样高流速区也可形成血栓。参照（１）式可知狭窄最重处流速最大，压强最低，也是气蚀发生最重处，即所谓上皮激活的机理。另外斑块的形状也直接关系气蚀发生程度和位置。同理可解释动脉凸处的粥样硬化，随着粥样斑块的形成气蚀也逐步加重,导致恶性循环。这样不难用生理学解释红白血栓形成过程。
1.4管壁的弹性与气蚀的关系
        对于管壁产生的压强p＝Kx/（R＋r）（血管的弹性受神经体液调节），结合弹势能量公式可知随动脉纤维硬化（或钙化）的加重，动脉储存能量的能力也有所下降，压强变化加大导致气蚀的加重。这与有人提出的纤维硬化与粥样硬化的相互促进是一致的，也是高血压在动脉粥样硬化危险因素中排第一位的原因。临床资料表明血栓与粥样硬化程度相关，在流体力学的关于小孔阻尼中提示，流体流经缩口时，流体位能的损失与缩窄的长度成正比，与管径成反比，可知随着缩窄长度的加长及管径狭窄的加重，位能降低，气蚀也进一步加重，最终导致血栓的形成，这与临床所认为中老年后粥样硬化急剧加重的观点是一致的。甚至我们不能分辨生理性和病理性动脉粥样硬化的区别，原因也在这是概率相关事件。上皮修复能力应是首要因素，为建立数学模型提供主要参数。
1.5冠脉血流动力特点与气蚀的关系
        冠状动脉流速与心动周期相关，心射血期时冠状动脉以弹性势能储存大量血液，在冠状窦口垂直的分支也使局部形成低压区；心脏舒张时血液迅速通过心内分支导致局部压力迅速下降（详细计算可参考有关负水击问题）。目前认为心脏的舒张也是耗能过程，舒张期负压加大，这可能是动脉粥样硬化好发于左前间支并导致心肌梗塞的原因，同时心脏的高温也成为气蚀形成的条件。结合上文可解释β阻滞剂对冠心病和心肌梗塞病人预后的改善。让我们看（1）所示方程，可知对于颈动脉而言，若认为血流及流量不变，随高度的增加血液弹性势能必然下降，管壁所能提供压强p＝K x / （R + r）也随之下降，为气蚀提供条件。颅内垂直血管分支以及下文温度因素都决定脑动脉的发病率远高于下肢动脉。
1.6 Hb对气蚀的影响 
        有资料表明，冬季心脑血管疾病发病率明显高于其他季节，北方明显高于南方。其原因可能为：血液由肺泡毛细血管进入心脏被逐渐温度升高，Hb结合O被游离，血液内气体分压升高，气蚀余量减少。可设动脉血内的O含量为Q，其中游离O为s ，结合O为q，O分压为p ，溶解度为k，根据乌拉尔定律得s＝p*k 。则
Q=s+q=p*k+q （2）
对两边对温度T 求导并整理得：
dp/dT＝－pdk/kdT－dq/kdt （3）
        由于q为s数十倍，且k的值很小约为0.015 ，故由于温度的变化可能引起气体分压值变化很大。这种变化在冬季明显高于其他季节，北方犹为明显。
        同理：对于肺循环由于O分压的降低，CO的升高，而CO的溶解度为O的数十倍，故静脉内气体分压变化率较低，对于温度的变化也远小于动脉。故肺动脉的动脉粥样硬化也远少于动脉。由于男性的Hb高于女性，故q较高，所以男性的发病率也较高，女性绝经后发病率也明显升高，另外职业也可能是原因之一。尽管高原区人群有高Hb值，但氧结合处在＂S"形曲线的陡直段，故血浆内的气压变化并不大，因此动脉粥样硬化在高原区发病率并不高。
1.7细胞膜与气蚀损伤的概率
        临床已证明高脂血症和糖尿病都是动脉粥样硬化的独立因素，有人认为不饱和脂肪酸可加强细胞膜的流动性，在变相温度以上胆固醇可减少细胞膜的流动性；而对于糖尿病患者，由于蛋白的糖基化加重导致细胞膜的脆性加大。如果认为高脂血症和糖尿病可加强细胞膜的稳定性，那么CFD中可这样解释：如图（4）所示，当对于附壁（或近壁）湮灭的的气泡来说，对于细胞膜的损伤是来自高速的流体弹性越大（脆性越小）损伤越小。细胞流变学已提示红细胞的变形能力随血清胆固醇和血糖的增高而降低。血管上皮是否也与相关，这还需要生物化学和细胞生物学实验证据的支持。若认为血管吻合术中后静脉迅速动脉化与剪切力相关，这里就容易解释平滑肌的单克隆增生现象。生物化学提示高等植物和低温动物脂肪的不饱和脂肪酸含量要明显高于高等动物，这与以素食和鱼类为主食人群具有较低动脉粥样硬化低发病率是一致的。
1.8临床意义及展望 
        对于高血压、短暂脑缺血发作、糖尿病、脑梗塞、冠心病，降压的治疗放在首位，而将抗凝放在第二位的原因在于：气蚀余量的增加，血管上皮损伤几率降低，引起血小板聚集程度降低，随之血小板引起的第二聚集波的几率降低，这样小血栓形成几率降低。因此一定程度的抗凝能明显提高预后的机理在此，增加抗凝药物的剂量不能抑制凝血的瀑布反应，因此不能进一步改善预后。
        目前没有以动脉血和低流速为实验对象的气蚀实验室数据，而且血液的流动是脉动性的，与管壁的弹性、频率、血液的流体性质等相关，预测其气蚀条件，以及剥蚀速度、血栓形成概率是困难的。根据速度比例效应，在血管内的剥蚀要比工程中要慢得多，也增加了实验的难度，另外即使经典的气蚀理论也不能准确预测气蚀的发生。因此尽管运用计算机求解仍可能会使结果进入混沌，并导致失真。但可以预见一旦实验室能发现该证据，并找到其条件函数关系，利用气蚀剥蚀－上皮修复的概率叠加模型可以对临床治疗、临床预后、药理、人造血管材料等多方面提供较为可靠的理论依据。
        2.0材料的耐久性的下降一直是高分子材料应用的瓶颈,但我们很少对以高分子组成心肌和动脉的力学损伤进行系统研究,甚至关于心衰的血流动力学研究文章也很少见于临床杂志。尽管不能准确分辩损伤组织与正常组织间的区别，但该设想却更接近于临床。
2.1扩大后心脏的泵血变化
        肌肉收缩张力与长度是呈类抛物线或正弦曲线，与速度的曲线是负相关的，由于血液动力来自于心脏，由心肌收缩产生的压强提供，不难得到心内压P=2K*ln(R/r)，其K为单位截面积心肌收缩力R,r分别为外内径，很明显扩大的心脏有明显心内压下降，以心肌厚度为标准是不够严谨的。若认为瓣口面积不变，则血流紊乱进一步导致的无效做工增多,加重心肌负担，另一方面由于肌小节的远离心脏内径的扩大,等容收缩期的延长有效射血期缩短,在应急时不能泵出有效血量导致心衰发生，用方程可以得到较为详细的结论，不是仅仅从实验得到的很小力的下降，较之高的多的容量下降，这里不做具体的推导。
2.3舒张期的心肌损伤
        心衰是以前负荷升高为主要特征，舒张期心肌张力非常低，没有确切的资料证明是肌肉还是间质提供舒张期张力，但病理所见的胶原纤维增生给我们的提示是在张力或坏死为刺激因子导致的，如同瘢痕的形成以及大动脉的胶原结构。而胶原是不能提供收缩力的，并进一步导致收缩无力。张力是肌肉收缩的有效刺激但不应期心肌是否受到张力损伤，肌节的扩张可能是最直接的证据。
2.4生理修复与损伤的动态平衡与失调
        生物化学提示神经体液调节最终反映于细胞水平是A激酶和C激酶活性改变，也是代谢调控的基础。尽管没有确切的资料能详细说明A、C激酶的活性在怎样的质量水平上调控代谢的去向，但可以推测功能和修复两者不可能同时升高到无限，必然存在平衡点，在疾病时尤其是没有绝对休息时间的心脏来说寻求该点是重要的。目前有人证明心脏泵血模型只需要两个参数就可完成，而不是四个，很明显这为建立心衰的数学模型提供了可行的方案。对于以预后为评价标准的临床方面来说应是“最优点”选择。对于心肌来说一旦出现病理性修复如胶原的增生时，心功能的潜能必然下降的。
2.5血管的断裂概率学
        人们早发现脑溢血好发于约0.25mm左右的血管，这里的解释是：在长期高压的作用下，小动脉不能进行自我修复，出现所谓的淀粉样变，失去弹性，继而出现血管的破裂（可以参考概率断裂学有关章节）
2.5可能相关的临床现象
        β阻滞剂是目前公认可以提高心衰预后的药物，在此可这样解释：减慢心率，降低收缩力，加强心肌的自我修复，因而能在一定程度上改善预后。相反毛地黄药理基础是建立在干扰细胞代谢上，加强心肌收缩力，提高射血时间，同时也提高心肌损伤几率，尽管短期疗效明显，但却提高了病死率。此外由于心脏的传导系统主要位于心内膜下也是流体易损处，减少流体损伤可能有助于改善预后。
        目前心脑血管发病率的升高是困扰世界的难题，也许研究神经体液-分子基因同时考虑流体力学的损伤，并运用B统计学解释才是可行的方法。