临床科学研究与CRO ── 一位临床科学研究监查员的浅识 北京怡和智策咨询有限公司临床试验部 翟启超 临床研究是一门相对年轻的学科。20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察而非试验研究的结果。1948年，这个领域发生了一个里程碑式的事件，英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此后不久，1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。 但临床研究的进展并不均衡。一方面是在研究设计和统计方法方面有了长足的进步。但另一方面能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分原因是科学家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从以病人为对象的研究转向了实验室研究。 现在我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的，我们可以对采用了新技术的临床研究数据做大规模的综合，循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为对象的临床研究。 一、临床研究的重要性 临床研究是循证医学的要求。循证医学（evidence-based medicine, EBM）,即遵循证据的医学，循证医学的创始人之一---David Sackett教授将循证医学定义为“慎重、准确和明智的应用现有的最佳研究依据，同时结合临床医生专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定患者的治疗措施”。其核心思想是在临床实践中对患者的医疗决策都应以客观的临床科学研究结果为证据。 循证医学的概念包括三方面：1.好的临床研究证据；2.医学专家的经验；3.病人自己的选择。 什么是好的临床研究呢？具体来说，评价一个临床研究应注意以下几个方面，即主要研究终点与变量、研究对象的界定、样本量的大小、前瞻性、随机、盲态及效力，而最基本的要求是大规模随机对照的临床试验。 临床研究的目的是探索疾病的规律，并不断为临床医疗工作提供新的、更有效的技术手段，以提高临床诊治疾病的水平，优化医疗资源配置，实现保护大众健康的最终目标。 无论从有效性和安全性，还是从资金投入上讲，临床试验都非常重要。一个新药或新器械的确定，最终还是需要依靠人做试验。所以，临床试验必须更为慎重。 对于药品和医疗器械来说，临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新产品开发中不可缺少的环节），因为药品及医疗器械的最基本属性--有效性及安全性最终都是靠临床试验检验的。据统计，国外一个新药从基础研究开始直到获得承认、生产上市，一般需要10年以上的时间，每个新药的开发费用约为3～5亿美元，而其中，所花的费用及时间70%以上是在临床研究上，可见临床试验的重要性。 二、CRO现状 CRO(Contract Research Organization，合同研究组织)是一种学术性或商业性的科学机构。研发者可委托其完成临床试验中的某些工作。一个全面的CRO可提供的服务包括临床前试验(如动物实验、体外组织实验)、临床试验及新药上市前后的其他试验。 CRO作为一个新兴的行业，自20世纪80年代初起源于美国。当时，随着美国FDA对新药研究开发管理法规的不断严谨和完善，药品的研究开发过程也相应地变得更为复杂、更为耗时且费用也更高。制药企业必须面对来自以下几个方面的压力。 ①最新资料表明，在美国一个新药从实验室发现到进入市场大约耗资3.5~8.5亿美元。新化合物的高失败率意味着越是后续开发阶段的投资风险越大，就一个全球性的Ⅲ期临床试验而言，其耗资一般要超过1000万美元。 ②在时间方面，一个新药从其发现到上市平均约需12年，而开发期的延长就使其上市后享有的专利保护期减短。特别对于一个销量大的药品，每延迟1天上市就意味着收入减少100万美元。 ③同时自20世纪80年代起，基于发现新治疗药物的生物技术产业开始迅速发展并形成了富于创新的药物分支。 ④社会医疗费用的紧缩压制了新产品的市场价格，且低价格的普通药物用量的增加也使制药业因生产老产品而收入降低。 由此可见，制药企业要在这样一个管理愈加严格、竞争愈加激烈的环境中求得生存与发展，就必须尽力缩短新药研究开发的时间且同时又必须控制成本和减少失败的风险。而解决这一矛盾的关键，就在于如何在整个新药开发过程中获得高质量的研究和成功地把握每一个战略性决策。 CRO可作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。CRO正是以这些特有的优势，使其能够在这些方面为制药业提供技术支持和专业化服务。 因此可以说，以美国为代表的制药业的竞争与发展，导致了在这个领域中CRO的产生。CRO，是社会分工更加专业化和风险平均化的产物。 目前我国社会医疗体制全面改革，加入世界贸易组织，这些都给国内相关产业带来了前所未有的机遇和挑战。行业竞争越来越依赖于新产品开发的能力，而日趋严格规范的审评制度使得新产品开发中技术含量日益增加，对临床试验设计和实际操作的要求更加严格，所需投入也更加巨大。在这一背景下，国内CRO产业应运而生，并正在快速成长。一些国际CRO公司已开始纷纷进入中国，并同时引进了一些国际大规模多中心临床试验。这些试验在实施过程中严格按照国际GCP（Good Clinical Practice, 《药物临床试验管理规范》)及标准化程序进行操作，其具有质量控制和质量保证的研究结果达到了国际认可的规范要求，为我国GCP的建立实施和促进药品临床研究水平的提高起到了十分积极的作用。 三、CRO的作用 当今我国制药业所处的发展阶段与美国20世纪80年代初的情况颇为相似，1998年SFDA成立后一系列药品管理法规的制定颁布，社会医疗体制的全面改革，制药业面对入关及越来越激烈的市场竞争等等。因此，21世纪之初将是国内CRO行业兴起与发展的重要历史时期。但有所不同的是，我国制药业的整体发展水平较低且经济基础相对薄弱，因此国内CRO行业在这样一个时期和条件下产生，其作用首先要承担起其特定的符合我国国情的历史使命。 ①通过其自身完成在药品临床研究中受委托的工作，对我国GCP以及各项药品管理法规的推广实施，起到宣传、执行和示范的作用。 ②在国家医药监督管理机构与国内外申办者之间，起到沟通与桥梁作用。 ③在申办者与研究者之间建立相互约束和相互促进的良好协作关系。 ④在药品临床研究的具体实践过程中，将国际标准与实际国情相结合而逐步建立规范化的操作程序，促进我国药品临床研究水平提高，尽快实现与国际接轨。 ⑤兼顾申办者与CRO自身的利益，与国内制药企业共同携手成长。 ⑥为国外制药企业提供在中国本地化的全方位专业化服务。 对于政府管理部门而言，可以借助于CRO提供的专业化服务，帮助制药企业贯彻执行其各项政策法规，从而提高和加强对药品临床研究的规范化管理。对国内制药企业即申办者而言，CRO可及时提供企业发展所需的外部资源，即委托CRO完成新药研究开发过程中一些特别需要经验的工作和专业性技术任务，由此减轻企业人员及管理费用的负担，并以高质量规范化的研究过程获得最有价值的临床研究结果，用于临床试验的报批和成功的市场推广，从而降低企业投资风险，并在愈加激烈的市场竞争中立于不败之地。 对于中国CRO而言，也面临着一个兴起和发展的历史过程。需要通过不断地学习和实践，探索出具有中国特色的CRO发展之路。要自律自强，而只有在真正做好政府监督管理的得力助手和成为制药企业共生存的伙伴时，CRO自身才能获得长期稳定的繁荣发展。 我国于1999年开始颁布实施《药品临床试验质量管理规范》 （GCP），并几经修订，于2003年9月1日施行。2004年4月1日起施行《医疗器械临床试验规定》，使我国的药品、医疗器械的临床科学研究有法可依。目前，药品的临床试验在我国已经开展的很多，而医疗器械的临床研究进行的相对较少。我国目前研究的现状存在多种问题，在硬件设施方面，实验室规模比较小，有经验、接受过GCP培训的研究者少等等；在软件方面，缺乏培训记录是普遍的现象，质量保证报告也不是特别准确，SOP(Standard Operation Procedure，标准操作流程)经常会有修改，试验方案也会有很多偏差等，这就需要有高素质的CRO参与到临床研究中。 四、一个成长的CRO团队 北京怡和智策咨询有限公司临床试验部是一个迅速成长的CRO团队，是一支具有专业服务精神和技能的队伍，是国内为数不多的进行医疗器械临床研究的CRO之一。我们严格按GCP和相关SOP执行，并遵循《赫尔辛基宣言》及伦理学标准，并为申办者和PI单位保证试验进度、节约研究费用并严格审查相关资料，体现公平、公正的原则，使研究结果真实可信。 本公司目前承担的FIREMAN试验是一项大样本、多中心、前瞻性的有关雷帕霉素药物洗脱支架治疗复杂病变中长期疗效的研究，研究由微创医疗器械（上海）有限公司申办，以第四军医大学西京医院为主要研究者单位（PI单位）。 FIREMAN项目研究周期为12个月，分别于支架置入术后1个月，6个月，12个月对患者进行临床随访，术后第8个月±30天对患者进行造影复查。本项目已于2007年6月15日截止入选，全国共计45个研究中心，共计入选病例1000余例。 近期本公司还承担 “ 十一五”国家科技支撑计划——冠心病早期诊断及综合防治技术体系研究”的相关子课题的研究。本项目是由北京大学第一医院心内科霍勇教授负责主持的一项国家级科研课题，通过十三个子课题的研究，为完善我国冠心病的诊断，二级预防和治疗技术方面提供科学的依据。 CRO作为一个新兴的行业，在临床科学研究中扮演的角色越来越重要。当我们整合资源，整理出自己的临床研究数据，并把之介绍给全世界，成为一个科学研究的大国，还有很长的路要走，这是研究者、CRO和所有医药工作者所面临的一个机遇和挑战。

来源： 医心网