不良事件以及安全性监查 ——来自“The CRA’s Guide to Monitoring Clinical Research”

临床试验中的安全性监查是临床监查员的重要职责之一，在临床试验中监查不良事件和安全性对保护试验所涉受试者的权益具有很重要的意义。

不良事件（AE）

不良事件是指在用药患者或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。因此，一个不良事件可以是与使用（研究）药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，而不管其是否与药物有关。

严重不良事件（SAE）

严重不良事件是指临床试验过程中发生的导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长住院时间、造成永久或严重的残疾/能力缺失或先天性异常/出生缺陷等不幸的医学事件。

药物不良反应（ADR）

在被批准的新药或新药用途、用量的临床试验中，与药物任何剂量有关的、 所有有害的和非意求的反应都应被考虑为药物不良反应。该术语用于药品是指在药品与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除这种关系。对已上市药品，ADR指人对用于预防、诊断、治疗疾病或改善生理功能的药物在规定剂量出现的有害和非意求反应。

不良事件的报告

公司必须从其产品在临床试验中第一次应用于人体到最后一件药品售出和应用，全程采集产品的安全性信息。

临床试验中的不良事件

CRA参与采集或报告的不良事件主要是在产品上市以前的药物临床试验中发现的。除了试验方案或其他文件（如研究者手册）认为不必及时报告的那些严重不良事件以外，所有SAE都应当立即以详细书面报告的形式向申办者报告。同时，研究者还应当服从关于管理当局和IRB/IEC报告非预期的药物严重不良反应的适用管理要求。在试验方案中被确定为安全性评价的关键的不良事件和/或实验室异常应当按照报告要求在方案中说明的时限内向申办者报告。对于所报告的死亡事件，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所需要的全部附加资料（如解剖报告和最终医学报告）。

上市产品的不良事件

在产品上市之后采集的不良事件被称作自发的不良事件，它们通常是由医学专家，患者或其他人自发的/自愿的报告给审办者， CRA通常不参与采集或报告上市产品的不良事件。临床试验不可能提供全部药物不良反应，还需要上市后应用中出现的不良事件做补充（临床试验和上市药品应用上的不同点见表一）。

表一 临床试验和上市药品应用上的不同点

临床试验 上市后应用

相对人数人数较少 亿万患者 严密控制 无控制

额外的照顾 常规治疗 高资历的医生 任何医生都可能 适用人群较窄 服用此药的所有患者

研究方案中的安全性报告

临床试验的研究方案应包括收集和报告不良事件及严重不良事件的详细计划，其内容主要包括以下几方面：

一．定义

研究方案应包括对不良事件、严重不良事件、相关的、预期的/非预期的事件的定义。

二．不良事件的来源

1．一般来说，研究者报告的不良事件可通过：

（1）直接观察（如：我看到你胳膊上有皮疹）。

（2）通过对受试者的非引导性的提问获得（如：从上次看病到现在，你有什么不舒服）。虽然问受试者具体的事件（如：你是否感觉头痛）适合于某些研究，但与非引导性提问相比会导致针对该事件的更高的报告率。因此，可以规定所有研究中心使用同样的标准提问。

（3）受试者自发报告（如：医生，自从我开始服用这些药后，我开始肚子痛）。

（4）符合研究方案不良事件分类必需的实验室，EKG或其他检查结果（如：实验室检查结果高于正常范围10%）。

2．事件收集时间：收集不良事件的时间点应该明确。不良事件通常在受试者使用研究产品或药品的整个时间段内收集。一些研究方案要求在治疗前收集不良事件的资料作为基线资料，其他方案要求在治疗时收集。此外，在治疗后随访时收集不良事件也是常见的。

3．日志和其他数据收集方法：只要数据收集方法可能会引出不良事件的信息（如：基本生活情况的询问，患者日志等），就应该在研究方案中明确这些信息的处理方法。 案例：表二是一个记录有关于不良事件的患者日志

ACMEPHARMA 研究

患者日志第四周

姓名：Betsy Smith

每天请按时服用研究药物。记住，你应该在早餐前（大概早上8点）服用一片，晚餐（大概下午6点）前服用两片。 周日 日期 1998年2月2日 早上服药时间 am 晚上服药时间 pm 周一 日期 早上服药时间 am 晚上服药时间 pm 周二 日期 早上服药时间 8 am 晚上服药时间 6 pm 偏头痛 感觉头晕

注意：这个患者不仅记录了他服用药物的时间，也记录了一些附加信息——偏头痛。毫无疑问，这个研究中心的医务人员希望了解偏头痛，但是这里不是应该记录的地方。这时研究Ь调者就需要确定事件被记录在合适的事件报告表中，不能遗漏。

三．未解决的不良事件

有时不良事件在患者结束参加研究时仍未解决，研究方案应该明确规定这种情况下应该怎么做。¾¬常有一些不良事件在研究结束后的追踪会持续一段时间，一般是30天，但是依据药物的半衰期、受试者参与研究的时间、诊断的复杂性以及方案的不同会有所调整。

四．及时报告

申办者规定研究者在24小时内及时报告严重不良事件。尽管不一定能提供所有的细节，研究者及时向申办者报告每一起严重不良事件是极其重要的，第一次报告永远不能因为等待详细信息而延误。研究者也许在事件发生后的一段时间内不能获知，但是研究者应该在获知事件后立即报告申办者。

非严重不良事件也同样需要呈报给申办者。这种事件通过病例报告表和常规的数据收集程序进行报告。最终报告在研究结束后的适当时间（通常是3个月之内）完成。

五．研究者的职责

研究者收集、评价和报告试验过程中发生的所有不良事件。每个事件通常需要收集以下信息：发生的日期/时间、持续时间、严重程度（轻微、中度、重度）、与研究药物的关系、是否为严重不良事件等。所有的事件都要在CRF表上记录。此外，如果是严重不良事件，研究者通常被要求尽快报告给申办者（如24小时内）。研究者不但要向申办者报告不良事件，而且还需遵照IRB的规定报告给IRB。研究者也许会从申办者那里收到IDF的安全报告，无论何时收到，研究者都必须向IRB转寄。

六．申办者的职责

申办者在试验中负责安全性数据的审查，如果发现相关的安全性问题可以对试验做出适当的调整。例如，研究方案可能被修订，如果有严重的安生性问题试验可能会停止。注意：申办者是能够获得所有安生性数据的唯一机构，研究者和IRB只能看到与他们相关的中心的安全性数据。因此，迅速、全面地审查安全性数据是申办者的责任。申办者有按照迅速报告规定向FDA报告非预期的严重不良事件的责任。申办者在临床试验中还有其他报告严重不良事件的责任：他们还需要告知所有研究者所发生的严重的、相关的、非预期的不良事件。所有使用药物的研究者应该在十五天内获知报告给FDA的信息，这些报告被称作IND安全报告。一件或一系列不良事件提示药物具有安全性问题以致于不能在研究中继续使用的情况虽然很少见，但是如果发生了，申办者必须立即将结果报告FDA和所有参与临床药物研究的研究者，以及所有研究过药物的研究者，然后启动试验的研究者必须立即通知IRB试验因安全问题中止。

七．评定不良事件与试验药物的关系

研究者需要对不良事件和研究产品的关系选择最合适的词语进行描述，通常这类选项包括：无关的、可能无关的、可能有关的、大概有关的、确实有关的。以下是一些CRA培训研究者如何做决定的方法：

1．时间关系 服用研究性药物的时间与不良事件发生的时间存在关系吗？

2．已知的反应类型 假定研究性药物会引起特有的皮疹，而受试者恰恰出现了此类皮疹。这种情况下皮疹很可能与研究性药物相关。

3．其他潜在的诱因 是否有其他的事情能解释事件的发生？

4．是否有意义 假定一名研究受试者有偏头痛，服用研究性药物后又出现了偏头痛，这很可能无关。然而，假定受试者一个月¾¬常出现一两次偏头痛，但自从服用了研究性药物后开始每两三天就出现偏头痛，很可能与研究性药物有关。这会被报告为先前存在的症状的恶化，例如剧烈程度的改变。

5．暂停、重启 停用（暂停）研究性药物后事件即停止，重新开始服用药物（重启）后事件再次发生，这很可能与研究性药物相关。这是个很确定的测试，但是除非方案中或是¾¬与申办者讨论同意后允许，否则不会做。

八．问题处理

有大量可能导致错误报告不良事件的误区，如果CRA提前就相关问题向研究中心的工作人员进行解释说明，许多错误是可以避免的。如果CRA在研究中心发现不良事件报告出现了一些问题，应与研究中心工作人员进行探讨，并且做额外的培训，包括对方案和关于不良事件规定的讨论。有时，申办者要从质量保证/稽查小组指派人员去评定相关问题。最后使研究者遵从方案，使试验顺利进行。

总之，临床试验中的每个人都应该意识到临床试验与临床实践是不同的，受试者的安全是极其重要的。一名CRA必须有关于临床试验不良事件及安全性监察的专业知识，帮助研究中心遵从相关规定正确地报告不良事件。 （未完待续）

来源：医心网

（译者：北京怡和智策咨询有限公司CRO部）