4.3.1.2.2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂 　　ACEI、ARBs和醛固酮受体拮抗剂可以从多个部位对肾素-血管紧张素-醛固系统（RAAS）进行抑制。ACEI在心衰治疗中的作用得到最为广泛的研究，不仅对心衰治疗有益，而且冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病以及糖尿病肾病均可从ACEI治疗中获益。在慢性ACEI治疗过程中，可产生逃逸现象，部分是由于从其它途径产生的血管紧张素增加，使血管紧张素恢复到正常水平，这种情况下使用ARBs和醛固酮受体拮抗剂可获得更多益处。 　　4.3.1.2.2.1. 血管紧张素转化酶抑制剂 　　目前尚不清楚ACEI在心衰治疗中的效果是否是仅仅通过抑制血管紧张素II而产生的，因为除抑制RAS系统外，ACEI还可增强激肽的活性以及激肽介导的前列腺素的生成[176-178]。在心衰实验模型中ACEI抑制心肌重构的作用较ARBs更强[179-182]，而且这种有益作用在同时使用激肽受体阻滞剂时被削弱[179,181]。在30个安慰剂对照的临床研究中超过7000名心力衰竭病人参加了对ACEI在心力衰竭治疗中作用的评价[183]。所有这些研究入选的病人均有收缩功能不全（EF＜0.35-0.40），并已应用利尿剂治疗，用或没用洋地黄。这些研究包括各种病人，如女性和老年人，以及各种原因和程度的左室功能不全病人。然而，收缩功能正常的病人，低血压（收缩压低于90mmHg)或肾功能受损(血清肌酐大于2.5mg/L）的病人没有入选或仅占很小比例。分析结果显示，ACEI可以缓解症状、改善临床状态和病人的一般状况[184-195]。另外，ACEI可以降低死亡危险以及死亡或住院的联合危险[193-195]。有轻度、中度或重度心衰症状的病人，不论有无冠状动脉疾病，均可从ACEI治疗中获益。 　　<b>ACEI的临床应用 </b> 　　病人的选择 所有左室收缩功能障碍所致的心力衰竭病人都需应用ACEI，除非有ACEI的禁忌症或不能耐受治疗。由于ACEI对提高生存率有益，应当尽早开始使用并坚持治疗。通常，ACEI与β-受体阻滞剂合用。当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人不能使用ACEI，因为利尿剂可以维持钠的平衡，预防周围和肺水肿的发生[154]。ACEI的使用优于ARBs或直接血管扩张剂[194,196]。不能使用ACEI的情况包括以往使用ACEI曾发生过威胁生命的不良反应（血管性水肿或无尿肾功能衰竭）及妊娠的病人。如果血压较低（收缩压小于80mmHg)、血清肌酐升高（高于3mg/dl)、双侧肾动脉狭窄或血钾升高（大于5.5mmol/L）时应当谨慎使用ACEI。 　　另外，处于休克边缘的病人不能使用ACEI。这种病人应首先纠正心力衰竭，待病情稳定后再重新评价ACEI的使用。 　　<b>开始和维持治疗</b> 虽然大多数使用ACEI治疗心力衰竭能改善病人存活率的研究是采用依那普利进行的，但目前料显示各种ACEI在控制症状和提高生存率方面没有差别[183]。尽管在抑制组织血管紧张素转换酶方面各种药物之间存在差异，但在临床心力衰竭治疗方面并未显示抑制组织血管紧张素转换酶有何优势。但是，在选择ACEI时，应当倾向于使用经过临床实验证实可以降低心力衰竭或心肌梗死后病人病残率和死亡率的ACEI（卡托普利、依那普利、赖诺普利、哌道普利、雷米普利和群多普利），因为临床研究已经证实了这些药物可以改变病程的治疗剂量。ACEI应当从小剂量开始，如果可以耐受则逐渐增加剂量。开始治疗1-2周检测肾功能和血钾，以后应定期检测，特别是那些以往有低血压、低钠血症、糖尿病、氮质血症或服用补钾药物的病人。由于体液潴留可以降低治疗效果，而体液不足则可增加ACEI的不良作用[160，163]，因此，在开始治疗前及治疗过程中应调整好利尿剂的剂量，大多数病人可以耐受这些药物治疗[193,195] 。 　　心力衰竭病人应当使用多大剂量的ACEI？在针对提高生存率的临床对照研究中，ACEI的剂量不是根据病人对治疗的反应制定的，而是达到靶剂量[193-195]。然而，临床实际使用的剂量常常仅相当于推荐的起始剂量而远小于维持剂量，应该按照哪种方法呢？在ACEI的临床对照研究中，如果不能耐受高剂量，则尝试用小剂量或中等剂量。在使用新型治疗心力衰竭药物的对照研究中，通常使用的是中等剂量的ACEI。大剂量ACEI在减少住院危险方面优于小剂量，但在改善症状和降低死亡率方面二者无差别[197,198]。医生应当根据临床试验结果选择可以降低心血管事件的剂量。如果不能使用或耐受大剂量，应当使用中等剂量治疗，两者疗效只有很小差别。更重要的是，不能因为ACEI没有达到靶剂量而延迟使用β-受体阻滞剂。一旦药物剂量递增到一定程度，通常可以维持ACEI的长期治疗。尽管某些病人在使用ACEI后48小时内症状可以改善，但其临床疗效的发挥通常需要数周、数月或更长时间[155,184]。即使症状没有改善，长期使用ACEI也可以降低死亡和住院的危险。突然撤除ACEI治疗可导致临床状况恶化，因此应当避免[199]，除非有威胁生命的并发症（如血管性水肿）。 　　在长期使用ACEI治疗的过程中，应尽量避免钠潴留或不足，因为水盐平衡的变化可以增加或降低心血管和肾脏对治疗的反应[160,163]。体液潴留可以削弱ACEI对症状的缓解，而体液不足则可增加低血压和氮质血症的危险。使用ACEI还可避免长期使用补钾剂。非甾体抗炎药物可降低ACEI对心衰病人的疗效，并增加副作用，应避免使用[135,137]。 　　临床经验表明，血液动力学或临床状态不稳定的病人使用ACEI引起的低血压，可以削弱病人对利尿剂和静脉血管收缩剂的反应[200,201]。因此，对这些病人（特别是对利尿剂反应差的病人），谨慎的做法是暂时停止ACEI治疗，直到病人临床状态稳定。 　　对大规模临床试验的回顾分析显示，阿司匹林可以抑制激肽介导的前列腺素合成，影响ACEI对心力衰竭病人的疗效。在短期的血流动力学和最大运动耐量研究中，阿司匹林可以降低ACEI对心力衰竭病人血流动力学的作用[202,203]，而非阿司匹林抗血小板药物则没有影响[204]。 　　在几项多中心研究中，同时使用阿司匹林可减低ACEI对生存率和心血管病残率的益处[205,206]。最近对6个包括22060病人的ACEI随机研究的资料分析重新评价了与阿司匹林合用的潜在有害作用。对这些资料的整体分析发现，无论合用还是不合用阿司匹林，ACEI均可产生有益效果，使用阿司匹林的病人总体危险降低20%，不使用阿司匹林的病人降 低29%，差异未达到统计学意义[207]。接下来的另一个回顾性研究也显示ACEI与阿司匹林合用对长期生存率无影响[208]。因此，许多医生认为，当病人有阿司匹林适应症时可以与ACEI合用。 　　然而，对这些研究也有不同的解释。一些医生认为ACEI不能与阿司匹林合用，因为没有证据显示它可以降低心力衰竭病人的缺血事件[209,210]，他们认为应该使用其它不影响ACEI疗效的抗血小板药物（如氯吡格雷），并且可以较好的降低缺血事件[211]。然而，氯吡格雷没有作为缺血事件一级预防的指征。阿司匹林与ACEI可能存在重要的相互作用，这个问题目前仍存在争议，尚需进一步研究。 　　<b>治疗的风险</b> 大多数ACEI的不良反应是由于该类药物的两种主要药理学作用所致：对血管紧张素的抑制和对激肽的增强作用。也可能发生其它副作用（如皮疹和味觉障碍）。 　　<b>与抑制血管紧张素有关的副作用 </b> 　　<b>1．低血压</b> ACEI治疗心力衰竭最常见的副作用是低血压和头晕。几乎所有使用ACEI治疗的病人都会出现没有症状的血压降低，因此常常是只有出现了立位症状、肾功能恶化、视力模糊或晕厥时才引起重视。低血压常常出现于开始治疗的前几天，特别是在低血容量病人、近期大量利尿和低钠血症病人（血钠浓度低于130mmol/L)[212]。 　　如果症状性低血压发生于开始剂量，再次使用同样剂量该药物可能并不复发。然而，最好的做法是只要没有明显的体液潴留，可以减少利尿剂的剂量、减少对盐摄入的限制而降低对肾素-血管紧张素系统的依赖。可以减小其它降压药物的剂量（尤其是血管扩张剂），或与ACEI交叉使用，使二者的峰效应错开。大多数早期使用ACEI出现低血压的病人，只要采取适当的措施减少低血压的复发，都适合该类药物的长期治疗。 　　<b>2．肾功能恶化</b> 在肾灌注低下的情况下（如心力衰竭），肾小球滤过率主要依赖于血管紧张素介导的出球小动脉的收缩[213]，抑制血管紧张素转换酶可导致肾功能不全[160]。因为失去血管紧张素II的支持后，肾小球滤过率将降低，那些需要肾素-血管紧张素系统的支持而维持肾稳态的病人更易发生氮质血症（如心功能Ⅳ级或低钠血症的病人）[214]。严重心力衰竭的病人使用ACEI治疗有15%-30%的病人血肌酐明显升高（如升高大于0.3mg/dl)[215]，但仅5%-15%的病人出现轻到中度症状[216]。如果病人有双侧肾动脉狭窄或正在服用非甾体类抗炎药物，则危险性明显增加[134,137,217]。此时减少利尿剂的使用量常常可以改善肾功能，而不需要停止ACEI的治疗[160]。然而，如果病人有体 液潴留则利尿剂不能减量，在轻度或中度氮质血症时可以不处理，继续ACEI治疗，密切观察病情变化。 　<b>　3．钾潴留</b> 心力衰竭病人使用ACEI可能出现严重的高钾血症，严重时可引起心脏传导障碍。一般情况下，高钾血症出现于肾功能恶化、口服补钾制剂或保钾利尿剂或醛固酮受体拮抗剂的病人，特别是糖尿病病人[218]。 　　<b>与激肽激活有关的副作用 </b> 　　<b>1．咳嗽</b> 使用ACEI所致的咳嗽是其不能长期应用的主要原因[219]；咳嗽的发生率在欧洲白人约5%-10%，而在中国人高达50%[220]。其特点是无痰，常有喉部发痒的感觉，常出现于治疗的第一个月内，停药后1-2周消失，再次服药后数天又出现。只有在排除其它原因的咳嗽，例如肺淤血后才考虑为ACEI所致。停药后咳嗽消失，再次使用其它ACEI制剂时又出现咳嗽的现象，强烈提示咳嗽由ACEI所致。有几项研究发现，再次服药时并不发生咳嗽，可能是巧合，由于该类药物长期使用很有益处，只要咳嗽不是很重，应鼓励病人坚持治疗。只有咳嗽持续发生且不能耐受时才考 虑停用ACEI，换用其它药物（如ARB）。 　　<b>2．血管性水肿</b> 血管性水肿在服用ACEI的病人中发生率不到1%，但黑人发生率较高。由于其发生可能威胁生命，所有怀疑出现该反应的病人应终生避免使用ACEI[210]。有血管性水肿史的病人不应尝试使用ACEI。虽然对于使用ACEI发生血管性水肿的病人可以考虑使用ARBs替换，但也有病人使用ARBs时也发生血管性水肿，因此，对于使用ACEI发生血管性水肿的病人换用ARBs时应极度谨慎[211-213，223a]。 　　4.3.1.2.2.2. 血管紧张素受体阻断剂 　　ARBs的发展基于以下原因：1）在ACE被抑制时，通过替代途径，血管紧张素II（AngⅡ）仍持续产生；2）抑制RAS而不抑制激肽酶，可以产生与ACEI同样的益处，而且可减少发生不良反应的危险[224]。由于在心力衰竭治疗中，ACEI的激肽积聚效应产生的有益作用较抑制AngⅡ形成的作用更大[225]，而一些副作用则与抑制AngⅡ形成有关[179,181]。表6列举了心力衰竭治疗中常用的RAAS抑制剂和β-受体阻滞剂。

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ <b>药物</b>　　　　　　　　　　　　<b>起始剂量（日）　　　　　　　　最大剂量（日）</b> <b>ACEI </b>　卡托普利　　　　　　　　　　6.25mg,　3次　　　　　　　　　　50mg,　3次 　依那普利　　　　　　　　　　2.5mg,　2次　　　　　　　　　　10-20 mg,　2次 　福辛普利　　　　　　　　　　5-10mg,　1次　　　　　　　　　　40mg,　1次 　赖诺普利　　　　　　　　　　2.5-5mg,　1次　　　　　　　　　20-40mg,　1次 　哌道普利　　　　　　　　　　2mg,　1次　　　　　　　　　　　8-16mg　1次 　喹那普利　　　　　　　　　　5mg,　2次　　　　　　　　　　　20mg　2次 　雷米普利　　　　　　　　　1.25-2.5mg,　1次　　　　　　　　　10mg　1次 　群多普利　　　　　　　　　　1mg,　1次　　　　　　　　　　　4mg,　1次 <b>ARBs</b> 　坎地沙坦　　　　　　　　　　4-8mg,　1次　　　　　　　　　　32mg,　1次 　氯沙坦　　　　　　　　　　　25-50mg,　1次　　　　　　　　　50-100mg,　1次 　缬沙坦　　　　　　　　　　　20-40mg,　2次　　　　　　　　　160mg,　2次 <b>醛固酮拮抗剂 </b>　螺内酯　　　　　　　　　　　12.5-25mg,　1次　　　　　　　　25mg,　1-2次 　依普利酮　　　　　　　　　　25mg,　1次　　　　　　　　　　50mg,　1次 <b>β受体阻滞剂 </b>　比索洛尔　　　　　　　　　　1.25mg,　1次　　　　　　　　　10mg,　1次 　卡维地洛　　　　　　　　　　3.125mg,　2次　　　　　　　　25mg,　2次 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　50mg, (体重超过85公斤)　2次 　缓释琥珀酸美托洛尔　　　　　12.5-25mg,　1次　　　　　　　200mg,　1次 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

　　目前临床已经使用数种ARBs（如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦和缬沙坦）。但这些药物在临床对照研究中治疗心力衰竭病人的经验不及ACEI。然而，在几个安慰剂对照研究中，长期使用ARBs治疗所产生的血液动力学、神经体液和临床疗效与抑制RAS的疗效相似[226-231]。最近的一个试验显示，心肌梗死后早期合并左室功能异常的病人使用ARBs具有与ACEI同样的益处，但两者的耐受性没有差别[110]。然而，ARBs与ACEI合用对结果没有改善，还增加副作用。 　　对因咳嗽或血管性水肿而不能耐受ACEI的病人，已经证明ARBs类缬沙坦和坎地沙坦可降低住院率和死亡率[223,232]。联合使用ARBs和ACEI可进一步减小左室容积[233]。 　　在另外两个研究中，在慢性ACEI治疗基础上加用ARBs可轻度降低住院率，其中一个研究有降低死亡率的趋势，而在另一个研究中对死亡率无影响[232-234]。 　　<b>血管紧张素受体阻断剂的使用建议</b> 　　在慢性心力衰竭治疗中，ACEI仍然是抑制肾素-血管紧张素系统的第一选择，但ARBs可作为替代药物使用。在CHARM Preserved 研究中，坎地沙坦可以改善不能耐受ACEI且左室收缩功能正常病人的预后[235]。与ACEI一样，血管紧张素受体阻断剂也可产生低血压、肾功能恶化和高血钾。 　　虽然ARBs很少发生血管性水肿，亦有对ACEI和ARBs均发生血管性水肿的病例[223]。虽然ARBs与ACEI和醛固酮拮抗剂联用的资料很少，但联合应用将进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。目前尚不推荐3种肾素-血管紧张素系统抑制剂常规同时使用。 　　<b>ARBs的临床应用 </b> 　　<b>起始与维持</b> 血管紧张素受体阻断剂的起始剂量见表6。使用ARB需注意的问题许多与前面介绍的ACEI一样，开始用药后1-2周要复查血压（包括体位性血压变化）、肾功能和血钾，特别是在调整剂量时更应密切观察。收缩压低于80mmHg、低血钠、糖尿病和肾功能受损的病人在使用RAAS受体阻断剂时进行相应检测尤其重要。对于病情稳定的病人，在ACEI或ARBs达到靶剂量前可以加用β-受体阻滞剂。使用ARBs的危险与血管紧张素的抑制有关，当与ACEI或醛固酮受体阻断剂合用时发生低血压、肾功能异常和高血钾的危险明显增加。 　　4.3.1.2.2.3. 醛固酮受体拮抗剂 　　虽然短期使用ACEI和ARBs均可降低循环醛固酮水平，但在长期治疗中这种抑制并不能持续［236］。实验资料显示，醛固酮对心脏结构和功能的不良影响独立于血管紧张素Ⅱ，因此，长期抑制醛固酮的作用具有重要意义［237-243］。 　　螺内酯是最常用的醛固酮受体拮抗剂，在一项大规模的长期临床试验中，NYHA心功能Ⅳ级或心功能Ⅲ级的近期住院患者在使用ACEI的基础上加用小剂量的螺内酯（起始剂量12.5mg），经过2年的治疗，死亡危险从46％降至35％（相对危险下降30％），因心衰住院率下降35％。起始入选病人肌酐低于2.0mg/dL,而整个实验中多数病人低于2.5mg/dL，入选后停止补钾制剂，密切观察血钾和肾功能的变化。 　　最近的一个试验研究了新的醛固酮受体拮抗剂依普利酮在LVEF≤40％的心衰患者或心肌梗死后14天的糖尿病患者中的疗效。一年死亡率从13.6％降至11.8％，高血钾在依普利酮和安慰剂组的发生率分别为5.5％和3.9％，肌酐清除率小于50ml的发生率分别为10.1％和4.6％［98］。 　　使用醛固酮受体拮抗剂的建议 有中重度心衰症状以及近期失代偿的病人或心肌梗死早期左室功能异常的病人可以加用小剂量的醛固酮受体拮抗剂。这些建议是基于使用醛固酮受体拮抗剂可以降低死亡和再住院率的2个临床试验结果[98,141]。这两个试验制订的入选标准包括的人群范围较广，而实际入选的病人较为局限，因此，有关的效益-毒性比不一定适用于所有病人。这两个试验都不包括肌酐超过2.5mg/dL的病人，而实际入选的病人中很少超过1.5mg/dL。在有关心肌梗死病人的试验中，依普利酮的益处与血肌酐水平明显相关，入选病人的平均肌酐水平为1.1mg/dL，对超过此水平的病人的生存率无明显益处。 　　为了减少心衰病人发生威胁生命的高钾血症的危险，起始治疗时血肌酐浓度应低于2.0-2.5mg/dL，且近期没有恶化；血钾应低于5.0mEq/dL,且没有严重高钾史。鉴于在心肌梗死后早期LVEF较低的病人和近期失代偿且症状较重的病人中使用醛固酮受体拮抗剂的有益证据，具有轻、中度心衰症状的病人在应用袢利尿剂的基础上可以使用醛固酮受体拮抗剂，但写作委员会强烈认为提供这一建议的证据尚不充分，因为尚缺乏在不使用袢利尿剂时应用醛固酮受体拮抗剂的安全性和有效性的证据，目前尚不推荐在不使用其它利尿剂的情况下对慢性心衰患者使用醛固酮受体拮抗剂治疗。虽然在CHARM add 试验中有17%的病人使用螺内酯，但ACEIs、ARBs和醛固酮受体拮抗剂合用的安全性的证据尚不充分，目前不推荐联合应用。 　　<b>醛固酮受体拮抗剂的临床应用</b> 　　<b>病人选择</b>　是否使用醛固酮受体拮抗剂要考虑其降低死亡率及因心衰再住院的益处和发生威胁生命的高钾血症的危险。对于那些近期有肾功能不全病史，表现为肌酐升高、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病病人，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮受体拮抗剂。血肌酐水平常低估肾功能异常的程度，尤其是老年病人，估计肌酐清除率小于50ml/分钟时应将螺内酯起始剂量调至12.5mg/天或依普利酮25mg/天，当肌酐清除率小于30ml/分钟时应停止使用醛固酮受体拮抗剂（表7）。长期使用大剂量利尿剂而未给补钾制剂的病人要密切观察，因为这些病人可能存在钾代谢异常。 　　使用醛固酮受体拮抗剂的危险 主要危险是抑制钾的排泄引起的高钾血症。肾功能异常可能恶化，进一步损害钾的排泄。最近一个试验的有益结果导致螺内酯在心衰患者中的使用更加广泛，一项调查报道的继发高钾发生率高达24%[312]，其中一半病人的血钾超过6mEq/L。挪威也有同样的报道[245]。虽然这远高于大型试验中报道的2%的发生率，但与早期报道的13%（25mg）和20%（50mg）的发生率具有可比性。 　　对加拿大安大略省因心衰住院后服用ACEI的3万多病人的资料分析显示了其对总体心衰人群的潜在影响。1999年公布这些试验结果后，这一地区螺内酯的处方量上升了三倍多，因高钾血症的住院率从每千人2.4人次增加到11人次，相关死亡率从每千人0.3人次增加到2人次[246]。这些观察结果强烈建议对醛固酮受体拮抗剂的使用须谨慎选择病人，并密切监测。因为进行临床试验的人群是经过严格选择的，当把这些试验结果应用于一般人群时，发生毒性反应的几率显著增加。虽然醛固酮受体拮抗剂的利尿作用较弱，一些病人加用醛固酮受体拮抗剂可显著增强其它利尿剂的作用，导致低血容量，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。在慢性稳定治疗阶段，如胃肠炎等引起血容量减少的情况均可引起高钾血症。新型的醛固酮受体拮抗剂依普利酮较少发生男子乳房发育或抗雄性激素效应[98]。 　　<b>治疗的开始和监测</b>　螺内酯的起始剂量一般为12.5mg-25mg/日，偶尔可隔日给予。依普利酮在一项心肌梗死后患者的研究中起始剂量为25mg/日，逐渐加量至50mg/日。开始治疗后一般停止使用补钾制剂，劝告患者避免食用高钾食物。然而，先前需要大剂量补钾制剂的患者仍需补钾，特别是曾经发生过低钾性心律失常的患者，但可以减小剂量。另一方面，由于液体潴留而需快速利尿的患者需要补充钾制剂，一旦达到体液平衡就可停止使用。应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂，因为可引起肾功能恶化和高钾。开始使用醛固酮受体拮抗剂治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后可根据肾功能和体液平衡情况定期检测，但前3个月至少每月一次，之后每3个月一次。当ACEI或ARBs加量时，应重新按上述方法开始检测。考虑到发生高钾的危险，写作委员会建议避免ACEs、ARBs和醛固酮受体拮抗剂联合使用。若血钾超过5.5mEq/L应停止加量或减小醛固酮受体拮抗剂剂量，如果病人服用补钾制剂，应首先停止补钾制剂，然后根据情况调整醛固酮受体拮抗剂剂量。若发生肾功能恶化，应重新评价治疗方案并考虑停止使用醛固酮受体拮抗剂。应告诉病人在发生腹泻或停用袢利尿剂时停止使用醛固酮受体拮抗剂。

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 1.肾功能损害是醛固酮受体拮抗剂治疗过程中发生高钾血症的一个危险因素，肌酐超过1.6mg/dL时危险性显著增加。在老年或肌肉量较少的病人，血肌酐水平并不能准确反映肾小球滤过率，肾小球滤过率或肌酐清除率应大于30ml/分。 2.基础血钾水平超过5.0mEq/L的病人不能使用醛固酮受体拮抗剂。 3.起始推荐剂量螺内酯12.5mg或依普利酮25mg，如果合适可增加剂量至螺内酯25mg或依普利酮50mg。 4.同时使用大剂量的ACEI（卡托普利大于75mg/天，依那普利或赖诺普利大于10mg/天）可增加高钾血症的危险。 5.应避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）。 6.应停止使用补钾制剂或减量。 7.应密切检测血钾，开始治疗后3天和1周需测定血钾和肾功能，之后的前3个月至少每月检测一次。 8.及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因。 ＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

　　4.3.1.2.3. β-肾上腺素能受体阻滞剂 　　β-受体阻滞剂主要抑制心衰患者交感神经系统的不良作用，这一作用远远超过其众所周知的负性肌力作用。心力衰竭开始时，心脏肾上腺素能作用有利于维持衰竭心脏的功能，但长期交感神经系统激活可产生有害作用，这种作用可被β-受体阻滞剂所阻断。交感神经激活可以通过引起外周血管收缩[247]以及影响肾钠排泄[248]而增加心室容量和血压。去甲肾上腺素可以引起心肌肥厚却限制冠状动脉向肥厚的心室壁供血，导致心肌缺血[215,249,250]。交感神经系统激活还可通过增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低钾[138,251-253]而有促心律失常作用。去甲肾上腺素还可增加心率和增强其它神经体液的活性。最后，通过刺激终末分化细胞的生长和氧化应激而触发细胞死亡过程和调亡[254]。与这些有害作用有关的受体有α1、β1和β2肾上素能受体[138,215,247-254]。 　　已经证明可有效降低慢性心衰患者死亡危险的β-受体阻滞剂有三种：比索洛尔[255]、琥珀酸美托洛尔（选择性抑制β1受体）[256]和卡维地洛（抑制α1、β1和β2 受体）[263,264]。这三种药物治疗心衰的阳性结果并不能代表所有β-受体阻滞剂的有效性，临床试验已发现布新洛尔无效而短效美托洛尔效果较差[257-259]。阶段C的心衰病人应使用上述三种药物中的一种。 　　这三种药物的相对疗效尚不清楚，但现有的资料提示β-受体阻滞剂对生存率的影响存在差异[257]。在一个比较卡维地洛（靶剂量25mg,2次/日）和短效酒石酸美托洛尔（靶剂量50mg,2次/日）的试验中[259]，卡维地洛降低死亡率的效果更好。虽然上述试验中使用的美托洛尔的剂量和成分（酒石酸美托洛尔）与通常医生使用的治疗心衰的美托洛尔一样，但它的剂量和成分与对照试验中可降低死亡危险的缓释美托洛尔（琥珀酸美托洛尔）不同[256,260]。目前尚无靶剂量的卡维地洛优于靶剂量的缓释美托洛尔的临床试验。 　　β-受体阻滞剂在治疗心力衰竭中的作用 已经在超过20项安慰剂对照的临床研究中证实了其疗效，心力衰竭病人总数超过20000例[72，76，255，260-265]。所有入选的病人均为已采用利尿剂和ACEI治疗，加或不加洋地黄的收缩功能不良的病人（LVEF＜0.35-0.45）。这些研究包括多种类型的病人，如女性和老年人，以及多种病因和程度的左室功能不良病人。排除的病人包括收缩功能正常者、心率偏低（小于65次/分）或收缩压低于85mmHg者、住院病人和Ⅳ级心力衰竭病人，这些病人没有入选或仅占很少一部分。其中只有一项关于卡维地洛的试验，入选病人为心功能Ⅲ-Ⅳ级没有水肿的临床稳定病人，结果显示：与症状较轻的病人一样，卡维地洛可以降低这些病人的死亡率[263]。 　　这些研究的临床经验显示：长期使用β-受体阻滞剂治疗可以减轻心衰症状，改善病人临床状态，提高病人的一般状况[266-273]。另外，同ACEI一样，β-受体阻滞剂可以降低死亡的危险以及降低死亡或住院的联合终点[255,260,262,263,274]。不论病人是否有冠心病或糖尿病，不论性别和种族，β-受体阻滞剂治疗均可显示出这些益处。已经使用ACEI治疗的病人同样可以从β-受体阻滞剂治疗中获益，提示联合使用两种神经体液系统阻滞剂可以取得相加的作用。 　　<b>病人选择</b>　所有左室收缩功能不良且病情稳定的病人均需使用β-受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受。由于β-受体阻滞剂对生存率和疾病进展的有益作用，一旦诊断左室功能不全应尽早开始β-受体阻滞剂治疗。即使症状较轻或对其它治疗反应良好，β-受体阻滞剂的治疗也是非常重要的，不能因其它药物治疗而延迟β-受体阻滞剂的使用。因此，即使治疗不能改善症状，也应当使用β-受体阻滞剂治疗以降低疾病进展、临床恶化和猝死的危险[255,260,262,263,274]。 当考虑加用β-受体阻滞剂治疗时，ACEI的剂量不需很大，因为大多数使用β-受体阻滞剂的临床研究中使用的ACEI的剂量不大。另外，使用小剂量ACEI加用β-受体阻滞剂治疗可明显减轻症状和降低死亡的危险，其疗效优于单纯增加ACEI剂量，即使达到靶剂量[197,275]。对于当前或近期有体液潴留的病人，在给予利尿剂之前不要使用β-受体阻滞剂，因为利尿剂可以维持体液平衡并防止使用β-受体阻滞剂引起的体液潴留的加重[276-278]。 　　如何判断病人病情已稳定，可以开始使用β-受体阻滞剂治疗呢？无论症状轻重，准备使用β-受体阻滞剂的病人不应当是住在重症监护病房，没有或仅有很少的体液潴留或容量不足的证据，近期不需要静脉使用正性肌力药物。重症病人应首先使用其它治疗心力衰竭的药物（如利尿剂），待病情稳定后再重新评价是否可以使用β-受体阻滞剂。患有气道反应性疾病或无症状心动过缓的病人使用β-受体阻滞剂时要高度谨慎，而有持续症状的病人则不应使用。 <b>　　开始和维持治疗</b> β-受体阻滞剂的起始剂量要非常小（见表6），如果能够耐受，可逐渐增加剂量。在剂量递增期间应当注意病人重要生命体征和症状的变化。另外，由于开始使用β-受体阻滞剂可以引起体液潴留[276-278]，病人应当每天称体重，一旦出现体重增加，及时增加利尿剂剂量使体重恢复到治疗前水平。剂量增加时如果出现副作用，应当暂停剂量的递增。根据这些原则，临床试验中的大多数病人（约85%）可以耐受短期和长期的β-受体阻滞剂治疗，并达到试验最大预期剂量[255,260,262,263]。最近资料显示，只要病人不需要静脉药物治疗，出院前可以安全地开始β- 受体阻滞剂治疗[279]。 　　心力衰竭病人β-受体阻滞剂应当达到多大的剂量？与ACEI一样，临床试验中不是根据病人对治疗的反应来调整剂量的，而是增加到研究预期的靶剂量。只有不能耐受靶剂量时才使用小剂量，因此大多数试验没有评价小剂量是否有效。因此，医生应努力使心力衰竭病人的β-受体阻滞剂的剂量达到主要临床试验中的有效剂量。 　　一旦达到靶剂量，病人一般都能够维持长期治疗。要告诉病人β-受体阻滞剂的起效时间较长，可能需要2-3个月才能看到临床疗效[159]。即使症状没有改善，长期治疗也可以降低主要临床事件的危险性。应当避免中断β-受体阻滞剂的治疗，否则将导致临床症状的恶化[280]。 　　长期使用β-受体阻滞剂的病人（大于3个月）临床症状恶化后如何处理？由于长期使用β-受体阻滞剂治疗可以降低心力衰竭恶化的危险，在临床症状恶化期间停止使用该类药物将增加临床失代偿的危险，至少不会减少其危险。如果病人出现体液潴留而症状很轻或没有症状，可以增加利尿剂剂量而继续使用β-受体阻滞剂[281]。但是如果出现低灌注，或者需要静脉使用正性肌力药物，最好暂时停止使用β-受体阻滞剂直到病人临床状况稳定。在这些病人，最好使用不依赖于β-受体的正性肌力药物（如磷酸二酯酶抑制剂米力农），一旦病情稳定，应继续使用β-受体阻滞剂以降低临床恶化的危险。 　　<b>治疗的风险</b> 使用β-受体阻滞剂时可能出现4种不良反应应当引起注意。 　　1．体液潴留和心力衰竭恶化 使用β-受体阻滞剂可以引起体液潴留[276-278]，通常没有症状而仅表现为体重增加，最后可导致心力衰竭症状的明显恶化[282]。治疗前有体液潴留的病人在治疗期间更易发生体液潴留。因此，在开始使用β-受体阻滞剂前应当保证病人没有液体超负荷。 　　而且应当密切监测病人的体重和心力衰竭恶化的征象，如果体重增加，不论有无心力衰竭症状恶化均应增加利尿剂剂量。体液潴留和心力衰竭恶化一般不需停止β-受体阻滞剂的治疗，通常这些病人通过强化常规治疗就可以取得较好效果，经过治疗，这些病人可以继续长期使用β-受体阻滞剂。 　　2．乏力 使用β-受体阻滞剂治疗可以引起乏力和虚弱的感觉。多数情况下不需要治疗，数周后这种乏力的症状可自行消失。但有些病人症状可能很严重，不能继续增加剂量甚至需要停药。乏力的治疗可以采取减少β-受体阻滞剂的剂量（或利尿剂剂量），但如果乏力同时伴有外周低灌注则应当停用β-受体阻滞剂，过一段时间后再开始治疗或换用另一种有效的β-受体阻滞剂可能会成功。 　　3. 心动过缓和传导阻滞 β-受体阻滞剂造成的心率和心脏传导减慢通常没有症状，因此一般不需要处理。然而，如果当心动过缓伴随头昏或头晕及出现Ⅱ度或Ⅲ度传导阻滞时，应该减少β-阻滞剂的剂量。同时也应该考虑到药物间相互作用的可能性，其它引起心动过缓或心脏阻滞的药物需要停用。同时植入起搏器或进行心脏同步化治疗（CRT）从而保证能够应用β阻滞剂的作用还不十分清楚。 　　4. 低血压 β-受体阻滞剂（特别是同时阻断α1受体）会造成低血压，通常无症状，但也会引起头昏、头晕、视力模糊[262]。对于阻断α1受体的β阻滞剂如卡维地洛，扩张血管的副作用通常在应用初始剂量或剂量开始增加的24～48小时内出现，一般再次应用时会消失而不需要改变剂量。在一天中不同时间服用β-阻滞剂和ACEI可以减少低血压的危险。如这样无效，则需要暂时减少ACEI剂量。在容量不足的患者中，减少利尿剂的剂量也会缓解低血压的症状，但减轻利尿治疗会增加继发液体潴留的危险[276-278]。若低血压伴随临床低灌注的证据时，β-受体阻滞剂应减量或停用。 　　4.3.1.2.4. 洋地黄 　 　　洋地黄糖甙通过抑制Na+-K+ ATP酶而在心衰患者治疗中发挥作用，心肌细胞Na+-K+ ATP酶的抑制导致心脏收缩情况的改善，数十年以来，洋地黄在心衰中的益处一直归功于这种正性肌力作用。然而，近期的证据表明，洋地黄的益处可能部分与非心肌组织中Na+-K+ ATP酶的抑制有关。迷走神经传入纤维Na+-K+ ATP酶的抑制增加了心脏压力感受器的敏感性，继而降低了中枢神经系统的交感传出[284,285]。另外，通过抑制肾脏的Na+-K+ ATP酶，洋地黄减少了肾小管对钠的重吸收[286]，从而使转运至远端肾小管的钠量增多，抑制了肾脏的肾素分泌[287]。根据这些观察提出了假说，即在心衰中洋地黄的作用主要是减轻了神经体液系统的激活，并不是它的正性肌力作用。虽然在过去的200年间，很多种洋地黄糖甙应用在心衰的治疗中，美国最普遍使用的制剂是地高辛。 　　<b>洋地黄在心衰治疗中的效果 </b> 　　几个安慰剂对照试验显示，在轻、中度心衰患者中使用地高辛治疗1～3个月能改善症状，提高生活质量和运动耐量[57.289-294]。不管基础心律（窦性心律或房颤）、心衰原因（缺血性或非缺血性心肌病）、合并治疗情况（使用或不使用ACEI）如何，均可观察到这些益处。在入选患者为Ⅱ级或Ⅲ级的长期试验中，使用地高辛治疗2～5年不影响死亡率，但轻度降低死亡和再住院联合终点的风险[113]。 　　<b>洋地黄在心衰中的实际应用 </b> 　　患者的选择　在利尿剂、ACEI（或ARB）和β阻滞剂治疗过程中持续有心衰症状的患者可考虑加用地高辛[295,296]。对利尿剂、ACEI和β阻滞剂治疗没有反应的症状严重的患者，可开始加用地高辛治疗。地高辛治疗也可被延迟到患者对ACEI和β阻滞剂治疗产生反应后，或在使用神经激素拮抗剂治疗后仍有症状的患者中使用。另一种策略为在这种有症状的患者中开始使用醛固酮拮抗剂，推迟加用地高辛，除非病人对治疗无反应或不能耐受醛固酮拮抗剂。如果患者服用地高辛但未服用ACEI或β阻滞剂，地高辛治疗不应停止，但适宜的治疗应为开始使用神经激素拮抗剂。在心衰合并慢性房颤的患者中，常规服用地高辛，但在控制心室率方面，β阻滞剂与地高辛合用更有效，特别是在运动过程中[297-300]。由于β阻滞剂改善生存率，并能有效地控制心率，地高辛应作为心率控制的辅助用药。 　　对于液体潴留或低血压等症状急性恶化的患者，并不推荐地高辛作为稳定心衰症状的初始治疗。这样的患者应该首先接受心衰的适宜治疗（通常静脉用药）。在症状稳定后，可开始使用地高辛，作为长期治疗策略的一部分。 　　如果患者有显著的窦房结或房室结阻滞，不应给予地高辛治疗，除非已安装了永久起搏器治疗。在服用其它抑制窦房结或房室结功能以及影响地高辛水平（例如胺碘酮或β阻滞剂）药物的患者，应谨慎使用，即使患者通常耐受了地高辛治疗。 　　起始和维持 多种强心甙应用于心衰的治疗，但地高辛是最常用也是唯一在安慰剂对照试验中评价过的。在心衰治疗中没有理由使用其它强心甙。地高辛常以每日0.125-0.25mg的剂量起始和维持。如果病人超过70岁、肾功能受损、或体重低应以低剂量（每日或隔日0.125mg）起始[301]。心衰治疗中很少使用或需要大剂量（例如每日0.375-0.50mg）地高辛。不需要在起始治疗时使用负荷剂量。 　　根据现有的有限证据，建议所使用的地高辛剂量达到0.5-1.0ng/ml的血药浓度。尚无关于不同地高辛血药浓度的疗效或安全性的前瞻性随机试验。对2个关于地高辛撤药的研究的回顾性分析显示，较低血浆浓度（0.5-0.9ng/ml）能起到与较高浓度地高辛一样大的预防心衰恶化的作用。对DIG试验的回顾性分析显示，当血药浓度超过1.0ng/ml时，风险校正的死亡率增加[303]。但是，地高辛清除率降低可能反映了心衰的严重性，可作为高地高辛血药浓度与死亡率关系的另一种解释，最保守的解释是地高辛水平高于1.0ng/ml预后较差。 　　治疗的风险 应用地高辛时应注意剂量和改变其分布的因素，大多数心衰病人可良好耐受[304]。不良反应主要发生于大剂量应用地高辛时，但临床益处的产生可能不需要应用大剂量地高辛 [305-307]。主要副作用包括心律失常（例如，异位和折返心律以及传导阻滞），胃肠道症状（例如厌食、恶心、呕吐），神经系统症状（例如视觉障碍、定向障碍和意识错乱）。明显洋地黄中毒时血清地高辛浓度常大于2ng/ml。然而，血药浓度较低时也可发生中毒，尤其在低血钾、低血镁或甲状腺功能减退时[308,309]。同时应用红霉素、琥乙红霉素、依曲康唑、环孢霉素A、维拉帕米、奎尼丁时地高辛血药浓度增加，增加洋地黄中毒的可能[310-312]。使用这些药物时应减小地高辛的剂量。安体舒通不抑制地高辛的分布[313]；某些地高辛抗体与安体舒通发生交叉反应，因而混淆了安体舒通对地高辛清除的影响的评价。此外，低体重和肾功能受损时地高辛浓度也可能升高，这可解释老年患者中洋地黄中毒危险增加的原因。应注意，一个研究提示地高辛治疗可能不给女性带来益处，可能增加死亡危险[314]。 　　除这些已明确的副作用外，已注意到长期应用曾经被认为是在治疗范围（至2ng/ml）内的地高辛浓度可能产生不良心血管影响，尽管这种浓度似乎在短期内能够被耐受。在一个重要的长期试验中，治疗范围内的血清地高辛浓度使因心血管事件而非心衰的住院率增加，并增加由于心律失常或心肌梗死死亡的风险[113]。 　　这些作用抵消了地高辛对心衰患者生存的益处。这些观察提示医生通常认为安全的地高辛剂量和浓度可能对心脏产生不良影响[315]。心梗后患者应慎用或不用地高辛，尤其仍存在缺血症状时[316]。 　　写作委员会重新评价了洋地黄用于心衰治疗的证据。虽然自从2001年指南出版后未再出现洋地黄应用的新资料或试验，写作委员会认为从安全性和有效性而言，洋地黄不优于被写作委员会列为IIa类建议的醛固酮拮抗剂之类的药物。临床试验证实洋地黄系风险/效益比比较窄（特别是在老年人群中），又对生存没有益处的药物；很明显地，假如它是一种新药，就不会被列为I类建议。基于这一点，写作委员会决定在本指南中将对洋地黄糖甙的建议由I类改为IIa类。 　　4.3.1.2.5. 室性心律失常和预防猝死 　　左室扩张、射血分数减少的患者常发生室性心动过速，包括非持续性室速和持续性室速。伴室性心动过速的患者死亡率高。高死亡率是由于心衰进展和猝死。猝死常被认为等同于主要心律失常事件，但已证实存在多种猝死原因，包括缺血事件如急性心肌梗死[198]，电解质紊乱、肺或全身的栓塞，或其它血管事件。当然室性心动过速是引起猝死的最常见心律失常，心动过缓和其它无脉室上性心律失常也常见于重度心衰患者[317]。 　　应用指南其他部分讨论的减慢疾病进程的治疗无疑会降低猝死的发生，例如，β受体阻滞剂可显著降低梗死后和所有原因心力衰竭患者的猝死与全因死亡[104,105,255,260,262]。在心肌梗死后早期与重症心力衰竭患者，醛固酮拮抗剂可降低猝死与全因死亡[98]。对于特定的持续性心律失常，植入装置可进一步降低不可预期的猝死[318]，即使当需要应用特殊的抗心律失常治疗来减少快速室性心律失常的发生和植入装置的放电时，合适的治疗仍可减少心律失常的发生、改善患者对心律失常的耐受性。对于一些患者，治疗心肌缺血或其他可逆性原因可预防快速心律失常的复发，尤其是多形性室速、室颤与非持续性室速。尽管如此，建议对预后良好，但曾发生过威胁生命的快速心律失常的患者应用植入式除颤装置。 　　症状严重或D期的心力衰竭患者猝死的绝对发生率最高，许多终末期的患者象预期的一样，经历过“猝死”，对于这部分患者，预防猝死只是将患者的死亡方式由猝死转换为心力衰竭进展死亡，因此并不能降低总死亡率，相反，对于 轻度心力衰竭患者预防猝死，则无疑可带来许多年的生存。因此，医生在考虑植入装置前不仅要评估个体患者的猝死危险，还要评估他的整体预后与功能状态。 　　猝死的二级预防 曾经有过心脏骤停或持续性室性心律失常的患者再次发生类似事件的危险性高。研究显示植入ICD可降低心脏骤停存活者的死亡率，因此对于临床状态及预后良好，但有过室性快速心律失常的患者建议应用ICD作为二级预防，这些患者的治疗目标是延长生存。有过不明原因晕厥的低EF慢性心力衰竭患者猝死的发生率高，也建议应用ICD[319]。但是对于进展性的、心力衰竭状态不可逆持续恶化的患者，不建议植入ICD来预防猝死的发生，因为这些患者可能短期内由于不同方式死亡，但少数准备行心脏移植等特殊治疗的患者除外。 　　猝死的一级预防 低EF但先前无心脏骤停、自发室速或可诱发的室速（程序电刺激检查阳性）的患者也有猝死的危险，虽然这种危险比有既往史的患者低，但也是很显著的。在这些患者中，尚不能识别出其中的高危人群，尤其是没有心肌梗死的患者。低EF有症状的心力衰竭患者中，50%~70%常规动态心电图监测可发现有非持续性室速，然而这种复杂室性心律失常的出现究竟是与猝死高发有关、还是仅与疾病的进程相关尚不清楚[320-322]。尽管非持续性室速是室性快速心律失常的触发因素，但应用抗心律失常药物抑制室早与非持续性室性心律失常并不能增加存活率 [323,324]，并且大多数抗心律失常药物有负性肌力作用和增加严重心律失常的危险，这些对心脏不利的作用在低EF的患者尤为显著[127,325,326]。ⅠA类（奎尼丁与普鲁卡因酰胺）、ⅠC类（氟卡尼与恩卡尼）与一些Ⅲ类（D-索他洛尔）抗心律失常药物所导致的危险尤其高[323，324，327，328]，它们还可增加心肌梗死后患者的死亡率[329]。 　　胺碘酮是一个Ⅲ类抗心律失常药，但它不同于对心脏具有拟交感作用的同类药物[330]，胺碘酮对于低EF的心力衰竭患者的生存作用是中性的[331-334]。胺碘酮可能还通过抗心律失常外的机制发挥作用，一些研究显示它可增加左室EF与减少心力衰竭恶化的发生[332，333]。胺碘酮的副作用包括甲状腺功能异常、肺毒性、肝毒性、肾病、失眠与其他的一些反应，因此不建议将胺碘酮作为有/无频发室早或无症状的非持续性室速心力衰竭患者常规治疗的一部分，但当需要预防房颤或症状性室性心律失常再发时，它是最为安全和有效的。除β受体阻滞剂以外的其它抗心律失常药物不建议用于心力衰竭患者，除非是当胺碘酮无效或因其毒性作用停用、为减少ICD放电时才考虑应用。 　　近来的一些研究开始探索ICD在从未发生过症状性心律失常的患者中对猝死的一级预防作用，心肌梗死后或慢性缺血性心肌病的患者，在电生理检查可诱发出室性心律失常的患者中，年猝死率为5%~6%，应用ICD可改善预后[335]。 　　也有几个大规模临床研究探讨ICD在无自发/诱发室速的低EF患者中对猝死的一级预防作用，这些研究只将临床资料作为入选的标准[334，336，337]。其中的MADIT Ⅱ研究证实ICD与标准药物治疗相比，可显著降低曾患心肌梗死、EF≤30%的患者的总死亡率[336]，20个月时，ICD组的绝对死亡率下降5.6%，相对死亡率下降31%；DINAMIT研究显示，对于急性心肌梗死后6~40天EF＜35%且心率变异性异常的患者，ICD并未显示出生存方面的益处，尽管猝死减少，但其他事件却增多[337]。SCD-HeFT研究入选缺血或非缺血性病因、EF＜35%、NYHAⅡ~Ⅲ级心衰患者，5年时，ICD治疗组的绝对死亡率降低7.2%，相对死亡率降低23%，存活增加11%[334]，第1年时生存率并没有改善，之后的4年，年平均绝对存活益处为1.8%。DEFINITE研究比较了单纯药物治疗与药物治疗加ICD对于非缺血性心肌病、NYHAⅠ~Ⅲ级、EF＜36%的患者的作用[338]，ICD可减低全因死亡达30%（与MADIT Ⅱ研究[336]及SCD-HeFT研究[334]相同的幅度），但未达统计学意义。患者从急性冠脉事件恢复后的短期内，EF测量本身存在变异。 　　ICD对于预防由室性快速心律失常导致的死亡非常有效，但ICD的频繁放电会降低患者的生活质量，无论是由威胁生命的节律触发还是由窦性或其他室上性心动过速错误触发。由于室性心律失常或房颤触发的反复放电可应用抗心律失常药物，通常是胺碘酮，应用抗心律失常药物后仍因室速反复放电的患者，导管消融是有效的[339]。 　　ICD具有增加心力衰竭恶化及因心力衰竭住院的潜在危险[336，340]，这是由于右室起搏导致心室收缩不同步，心肌梗死后早期植入ICD者有较多的非猝死事件，提示还有其他的因素限制了ICD的益处，仔细谨慎地植入、程控及设置起搏功能对所有应用ICD的低EF患者都是非常重要的。ACC/AHA/NASPE 2002关于植入心脏起搏与抗心律失常装置的指南[341]对于右心室起搏对心力衰竭与左室功能恶化的潜在问题有更深入的探讨。对于个体患者确定ICD植入的危险/效益比是很难的，对猝死率的降低并不一定转化为对总死亡率的降低，总死亡率的降低又不一定意味着有质量的存活延长，这个观念对于那些由于心力衰竭进展或存在其他严重伴随疾病而预后很差的患者尤其重要，因为2个主要的研究证实，在ICD植入的第1年并未显示出对生存方面的益处[334，336]。另外，低EF的心力衰竭患者的平均年龄大于70岁，没有一个ICD的研究可代表这个人群。老年人的伴随疾病多，例如中风、慢性肺疾病、致残的关节炎，需要家庭护理，均是植入ICD需要考虑的因素。房颤，这一触发不恰当放电的常见原因，在老年人中发病率更高，因此在考虑应用这种只是延长生存而对心脏功能与生活质量没有正性影响的装置时，社区患者与研究人群之间的差异也是需要注意的重要问题 。许多患者会由于装置相关的并发症，如出血、血肿或感染，或者是ICD放电（尤其是不恰当放电）而降低生活质量。 　　因此建议将ICD应用于EF＜30%、轻至中度心衰症状、预期有良好心脏功能的生存超过1年的患者。由于药物治疗可能改善EF，因此建议ICD用于那些应用β受体阻滞剂、ACEI /或ARB一段时间后EF仍持续减低的患者，但不建议将ICD用于顽固心力衰竭（D期）或那些患有缩短预期寿命的伴随疾病的患者。对于EF在30%~35%的患者尚存争议，电生理检查诱发室速可进一步对冠心病患者进行危险分层，而对于EF在30%~35%的特发性心肌病患者，医生可能更倾向于在ICD前应用能够改善EF的药物强化治疗来延缓疾病的进展。 　　在植入ICD之前，应告之患者心脏预后，包括猝死与非猝死危险、ICD的有效性、安全性与危险以及ICD放电相关事件的发生。患者及其亲属应充分理解ICD并不改善临床状态，也不能延缓心力衰竭进展，更为重要的是，应告知日后可能由于生活质量或预期的存活下降，需要取消除颤装置功能。 　　4.3.1.3. 特定的患者可考虑应用的方法 　　对照临床研究显示有些治疗对部分心衰患者是有益的；对其中的一些治疗手段目前正在积极地进行大型临床研究，以确定它们能否合理推广，另一些已在特殊群体中证实有益。 　　4.3.1.3.1. 硝酸异山梨酯 　　硝酸异山梨酯是首先报道的对慢性心衰治疗有益的药物之一。硝酸盐治疗可能减少夜间和劳力性呼吸困难，可能改善理想治疗后活动仍持续受限的患者的运动耐量[342]。大多数经验来自于口服二硝酸盐和最近的单硝酸盐制剂，局部硝酸盐治疗的经验很少。最近的资料提示硝酸盐可抑制异常的心肌和血管生长[343,344]并因此改善心室重构过程[345]和心力衰竭的症状。 　　硝酸盐一个共同的副作用是头痛和低血压。临床上，硝酸盐常常用于存在持续充血症状的患者。尽管硝酸盐应用于心衰唯一的大型临床研究[355]是与肼苯哒嗪合用，但硝酸盐单独应用时也是强效静脉扩张剂，同时对动脉有作用，尤其当全身血管张力显著升高时。由于均通过cGMP发挥作用，所以从理论上讲，当停用静脉用药时，口服药物的剂量应增加。 　　关于硝酸盐耐药的发生有很多文献。给予至少10小时的“无硝酸盐的间歇期”和联合应用ACEIs或肼苯哒嗪可减少耐药。 　　4.3.1.3.2. 肼苯哒嗪 　　肼苯哒嗪是一种动脉扩张剂，对静脉张力和心脏充盈压影响很小。与硝酸盐合用是为扩张静脉和动脉 [346,347]。除对血管的直接作用外，肼苯哒嗪理论上还可影响与心衰进展相关的生化和分子机制[348,349]以及减少硝酸盐耐药的发生[350-353]。但肼苯哒嗪单独用于心衰治疗的资料尚少。 　　4.3.1.3.3. 肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯 　　在一个上述两种血管扩张剂合用与安慰剂对比的大型临床研究中，对已使用地高辛和利尿剂但未使用ACEI或β受体阻滞剂治疗的心衰患者，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯可降低减少死亡率，但并不减少住院率[354,355]。然而，在另一对比这两种血管扩张剂合用和ACEI的大型试验中[194]，ACEI对生存更有益，但在III-IV级心衰患者中这种益处并不明显。在两个研究中，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯不良反应（主要是头痛和胃肠道不适）发生率均高，很多病人不能耐受其靶剂量。对上述两研究的回顾性分析显示，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯合用对黑人群体有益[528]。在限于黑人心衰患者的研究中，在包括ACEI和/或β受体阻滞剂的标准治疗的基础上加用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯有显著的预后益处[356]，机制是增强了NO活性。但在其它人群中能否产生该种益处仍需研究。在尚未使用ACEI的患者中不应合用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯，在能够耐受ACEI的患者中也不应取代ACEI。 　　不耐受ACEI的患者中合用血管扩张剂的资料尚缺乏，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯合用可能作为一种替代治疗。然而这种治疗的顺应性常较差，原因是药片数量多且不良反应发生率高[194,395]。对于症状较严重又不耐受ACEI的患者，常考虑联合使用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯，尤其低血压或肾功能不全时。但是尚无此方面的临床研究。 　　4.3.1.3.4. 心脏再同步化治疗 　　大约1/3低EF和NYHA III-IV级的心衰患者QRS增宽大于120ms[357-359]，这种心电图改变可识别心室收缩不同步的患者。虽然某些心电图参数有可能被采纳，但尚无其它有关心脏不同步化的一致定义。收缩不同步的后果包括心室充盈欠佳、左室dp/dt（心室收缩力或压力的升高速率）下降、二尖瓣反流时间延长（因而更严重）以及室间隔反常运动[360-362]。心室不同步导致心衰患者死亡率增加[363-365]。通过使用双心室起搏装置同步刺激左、右心室可治疗不同步收缩，这种通常称作心脏再同步化治疗（CRT）的方法可能提高心室收缩并减少继发性二尖瓣反流的程度[366-368]。此外，短期使用CRT可改善心脏功能和血流动力学而不增加氧耗[369]，并使衰竭心脏产生适应性生化改变[367]。 　　共有4,000多例心室不同步的心衰患者参加了单独药物治疗和药物治疗加CRT有/无ICD的随机对照临床研究。在持续有症状的心衰患者中，理想药物治疗加CRT可显著改善生活质量、心功能分级、运动能力（最大摄氧量）、6分钟步行距离和射血分数。CRT临床研究的荟萃分析显示，心衰住院率减少32％，全因死亡率减少25％。该分析中CRT对死亡率的影响在治疗大约3个月后开始显现[372]。一项研究中，患者被随机分为单独理想药物治疗组、理想药物治疗加CRT组及理想药物治疗加CRT与ICD三个组。与单独药物治疗相比，合用两种装置治疗组全因住院率和全因死亡率的联 合危险减少20％，全因死亡率减少36％[373]。最近，在一对比单用理想药物治疗和理想药物治疗加用CRT的随机临床研究中，CRT减少37％的全因死亡和心血管住院的联合危险[374]，减少36％的全因死亡率和52％的因心衰住院率。因此，有充分证据支持CRT可改善接受理想药物治疗后仍有症状的心脏不同步患者（ORS间期延长）症状、运动能力、生活质量、LVEF、生存以及减少住院率。 　　联合应用ICD应遵循ICD治疗的指征。 　　再同步化治疗研究入选的几乎都是正常窦性心律的患者。虽然入选标准只要求QRS大于120ms，但大型研究中入选患者的QRS间期平均值大于150ms，因而减少了对QRS间期轻度延长的患者有益的证据。两个小型研究（其中一个为随机[375],另一为观察性[376]），评价了CRT对房颤的心室不同步心衰患者的可能益处。尽管两项研究都证实了CRT在这些患者中的益处，但受试病人的总数（少于100人）不足以建议在这类患者中应用CRT。至今，仅少量“单纯”右束支阻滞的患者入选CRT研究，CRT在这些患者中的疗效目前尚不明确。虽然右室起搏引起QRS间期延长伴随的心室不同步，可被CRT改善，但尚无针对这种情况的研究。CRT在右束支传导阻滞、房颤、轻度传导异常和起搏器依赖以及药物治疗不足患者中的应用建议尚需等待正在和将要进行的研究。 　　10个研究报告了CRT围植入期死亡率和发病率，3,113例患者中死亡13例（0.4%）。对17个研究3,475例患者的分析显示，植入成功率为90％[372]。13个研究中报告的植入后6个月内与装置相关的问题包括：电极功能异常和移位8.5%、起搏器问题6.7%和感染1.4%。这些发病率和死亡率数据来自专业的中心。每个治疗中心的结果差异很大，但随着植入技术的改进和设备的提高，并发症发生率可能下降[372]。 　　4.3.1.3.5. 运动训练 　　由于希望应用卧床休息来最大程度减少症状和认为体力活动可加速左室功能异常的进展，过去建议心衰患者避免体力活动[377]；然而，现在知道体力活动的减少（因心衰症状引起或因心衰治疗医师的要求）可导致体力去适应，加重慢性心衰患者的症状和运动耐量的下降[123,126]。限制活动不仅可能影响运动能力，还可导致不良的心理影响并影响周围血管舒张反应[125,381]。这些发现使人们推测运动训练可能改善慢性心衰患者的临床状况[123,382]。一些对照研究显示运动试验可减少症状、增加运动能力并改善生活质量[383,383-392]，这种改善可与药物治疗获得的改善相媲美，并独立于ACEIs和β受体阻滞剂的益处之外[384,385]，还可提高内皮依赖性外周血管舒张和骨骼肌代谢[384,393]。在这些研究中，体力适应通常在正规计划的环境中达到，该计划需要患者逐渐达到40％-70%最大运动的运动量、每周3－5次、每次20－45分钟、 持续8－12周[391]。 　　运动训练的长期效果尚未完全确定。短期研究表明，运动训练可减少神经体液系统的激活、改善左室重构[386,394,395]。在实验条件下，运动似乎延缓心衰的进展[396,397]。这些现象提示运动训练对心衰的发展可能产生有益影响。只有1项研究评估了体力适应对心衰患者的长期影响[392]，该试验中，运动训练减少住院和死亡。尚未开展识别最可能对运动训练有良好反应的患者和确定理想训练计划为目的的研究。 　　关于运动训练的建议 　　所有能够参加体力适应计划的稳定的门诊慢性心衰患者应考虑进行运动训练。运动训练应与药物治疗一起应用。 　　4.3.1.4. 正在积极研究的药物和治疗 　　一些在少量患者的预实验中显示有益的药物和治疗正在长期大规模研究中进行评价，在得出最后的研究结果之前，任何一种都不会在心衰患者中推荐应用。一些在预试验中显示有益并被选入2001年指南本部分的药物，在长期大规模研究中未继续体现益处，在这次更新中不再被认定为“有希望”，还有一些药物正在或已经开始研究。目前正在进行III期临床研究的慢性心衰药物包括血管加压素受体拮抗剂、间断输注奈西立肽和口服磷酸二酯酶III抑制剂。此外，还有一些新的装置和技术也正在进行研究，包括埋藏型血流动力学检测仪、体内心脏支持装置、体外反搏、呼吸睡眠障碍的治疗、心肌生长因子和干细胞移植、血管内减容装置以及新的手术方法如心室成形术。其中一部分将在下面讨论。 　　4.3.1.4.1. 呼吸支持的技术 　　许多心衰患者会出现呼吸模式异常，包括陈-施呼吸和呼吸睡眠暂停[398]。Sleep Heart Health研究显示，睡眠呼吸障碍是独立于其它已知的危险因素以外的心衰危险因素，相对危险性为2.38[399]，其心衰的危险性超过了高血压、卒中和冠心病等其它心血管疾病的危险性。已有报告夜间吸氧和持续正压通气装置可以改善症状[400,401]。尽管无直接证据表明治疗睡眠呼吸障碍能预防心衰，但持续正压通气能改善已存在左室功能不全的阻塞性或中枢性呼吸睡眠暂停综合征患者的左室结构和功能[402]，正在进行的更多研究有望提供有效性和安全性的信息，并帮助确定最有可能从中获益的患者。 　　4.3.1.4.2. 体外反搏 　　体外反搏装置包含能缠绕在下肢的可充气袖带，与心脏收缩同步充气放气，用以降低收缩期负荷和增加舒张期冠状动脉灌注[403]。已证实体外反搏可以使冠心病患者心绞痛发作频率降低、程度减轻[404]，这种临床效果的机制可能为改善冠状动脉血管床的内皮功能[405,406]。这种方法用于治疗EF降低心衰的早期研究结果令人振奋，最近一项随机研究也已经完成[407,408]。在获得更多的数据之前，不推荐在有症状的左室EF降低患者中常规应用这一方法。 　　4.3.1.4.3. 血管加压素受体拮抗剂 　　精氨酸血管加压素是一种有重要心血管和肾脏作用的肽类激素，这些效应通过至少两种受体亚型产生，分别为分布在血管平滑肌细胞和心肌细胞的V1A受体和分布在肾脏的V2受体。在心衰和左室功能不全的患者中血管加压素水平升高，可能与MI后低EF患者的不良预后相关[409]。2种不同血管加压素受体拮抗剂的早期研究显示其能产生有益的血流动力学改变，增加尿量，而血压或心率无显著变化。这类药物可以降低体重、减轻水肿，使低钠血症的患者血钠正常，但是这些临床效应的持续时间和意义还不清楚[410,411]。目前，一些评价血管加压素受体拮抗剂在慢性心衰中作用的长期临床研究正在进行中[412,413]。 　　4.3.1.4.4. 植入式血流动力学监测 　　几种用于长期远程门诊监测心衰患者的心室充盈压等血流动力学和临床指标的埋藏型系统正在研究中，其中一种已经完成I期和II期研究，正进行III期随机预后研究，通过这种检测改变的优化左室充盈压的治疗，可能改善心衰患者的预后[414,415]。 　　4.3.1.4.5. 心脏支持装置 　　用以改变作用于左室物理应力的手术装置已有一些经验，从理论上讲，它们可以改善心室做功或减少心室扩张。目前正在进行临床评估的一种包裹心脏的网罩装置，用双向聚酯织物制成，使心肌能够收缩但将其向周围扩张限制在网内[416]，欧洲[417]和美国的临床研究正在评价这种装置在患者中应用的安全性和有效性。其它心室限制或支持装置也正在欧洲和美国进行研究。 　　4.3.1.4.6. 正在研究的外科方法 　　一些手术方法已经在缺血性心衰患者中显示出潜在的价值。这些方法的目的通常包括血运重建、缩减“几何形状”或功能性二尖瓣反流，恢复左室的几何形态和功能。在本文中所谓的心室成形手术是指最广泛研究并应用的技术，即重塑或切除前壁心尖和间隔不同步的部位[418-420]，外科心室成形术尽管已经广泛用于治疗左室不同步，但到目前仅有一项前瞻随机研究对比常规药物治疗、外科治疗（冠状动脉旁路移植术）和心室成形+冠状动脉旁路移植术对缺血性心衰的作用。国立心、肺、血液研究所的多中心、国际性、随机研究STICH在2002年的春天开始入选冠心病心衰患者，该研究的目的旨在研究冠脉血运重建的益处能否超过药物治疗，以及心室成形手术是否使这种益处增强。 　　4.3.1.4.7. 奈西立肽 　　利尿肽是可以利尿和排钠的新型化合物，有扩张血管的作用，间接地增加心排量，抑制神经激素的激活，已经批准用于治疗急性心衰[421-423]，其中奈西立肽已证实可以改善急性心衰的症状，但已有的临床研究并未明确其对事件发生率和死亡率的益处[423a-423b]，目前正在研究其作为重症心衰患者的补充治疗在门诊间断性应用的作用，在最终的研究结果显示其安全性和有效性之前，不推荐门诊患者间断性或持续应用奈西立肽和其它利尿肽。 　　4.3.1.5. 未证实有效和不支持应用的药物和治疗 　　4.3.1.5.1. 营养补充和激素治疗 　　心衰的患者特别是用利尿剂的患者可能会出现维生素和微量元素的缺乏，几种营养补充（如辅酶Q10、肉碱和抗氧化剂）和激素治疗（如生长激素或甲状腺素）已被提议用于心衰的治疗[424-429]，除确实缺乏的患者需补充治疗外，随机研究并未发现常规补充上述维生素、营养素或激素的益处[430]。 　　在大部分有关营养治疗的资料和文献中，有许多问题仍未解决，如结果分析、不良事件和药物-营养剂的相互作用等，没有临床研究显示应用营养素或激素治疗可以改善生存率，虽然一些研究显示辅酶Q10可能降低心衰患者的住院率、呼吸困难和水肿，但在各研究中这些益处并不一致[431-434]。由于营养素补充可能的不良反应、药物相互作用以及其应用广泛性，治疗心衰的医师应常规询问患者是否应用了营养补充。在取得更多的数据前，不推荐心衰患者使用营养补充或激素治疗。ACCF临床专家有关心血管药物补充药物的共识将对心血管方面的替代和补充药物提供更多的细节。 　　4.3.1.5.2. 间断静脉正性肌力药物 　　虽然短期和长期正性肌力药治疗可以增加心排量[435,436]，但是长期口服这些药物并不改善症状或临床状态[292,437-447]，且显著升高死亡率，尤其是重症心衰患者[445,448-453]。尽管如此，一些医师认为在门诊或者常规间断静脉输入正性肌力药（如多巴胺或米力农）可能有临床益处[41-43,454]。然而在对照临床研究中有关间断输入正性肌力药的经验很少，几乎所有的数据均来自开放性非对照研究，或对比两种正性肌力药而没有安慰剂对照[41-43,454]，大部分研究样本较小、时间短，因此不能提供对严重心性事件治疗效果的可靠信息，绝大多数非对照研究显示的益处均与对患者更仔细的监测和更佳的伴随用药有关，而不是因为应用正性肌力药。仅有一项间断静脉输入正性肌力药的安慰剂对照研究[455]，结果与持续口服正性肌力药的心衰长期治疗研究一致（如米力农），显示疗效很小且由于增加死亡危险而提前终止。由于缺少支持疗效的证据且考虑其毒性，间断输入正性肌力药（在家中、门诊或短期观察室）不应作为心衰的长期治疗，即使是重症患者。在终末期患者（D期）中持续静脉输入正性肌力药以改善症状将在本文后段讨论。 　　4.3.2. LVEF正常的心衰患者 I类 1．根据已发表的指南控制LVEF正常的心衰患者的收缩压和舒张压。(证据：A) 2．控制伴房颤的LVEF正常心衰患者的心室率。(证据： C) 3．应用利尿剂控制LVEF正常的心衰患者的肺水肿和外周水肿。(证据：C) IIa类 如LVEF正常的心衰患者为有症状或有对心功能有不良影响的明确心肌缺血的冠心病患者，可以行冠脉血运重建。(证据：C)) IIb类 1．在伴房颤的LVEF正常心衰患者转复和维持窦性心律可能对改善症状有益。(证据：C) 2．在血压已控制的LVEF正常心衰患者中应用β受体阻滞剂、ACEIs或钙拮抗剂可能对减少心衰的症状有益。(证据：C) 3．在LVEF正常的心衰患者中应用洋地黄控制症状还不能确定。(证据：C) [<i> 本帖最后由 doctor2 于 2007-12-12 14:12 编辑 </i>]