安徽省医科大学第一附属医院  徐岩

        卵圆孔是胎儿存活必须的的血液供给通道，出生之后随右心压力降低，左心房压力高于右心房，卵圆孔多能在一年后闭合。3岁以上卵圆孔仍未闭合则定义为卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）。PFO是一种相当常见的存在心房水平分流的先天性心脏病，1984年报道的965例正常人心脏尸体解剖结果发现，PFO检出率高达27%，直径为1-19mm，且随年龄增大PFO逐渐增大：1-10岁，平均3.4mm；80岁以上，平均5.8mm，尸检结果同时发现，与PFO相关的结构异常还包括房间隔瘤和下腔静脉瘤。

        1 PFO的临床意义
    
        长期以来，很多临床医生认为PFO“无关紧要”，不会出现有临床价值的分流，也不会引起异常临床表现，更不会导致严重后果。但现有的研究表明PFO可能与以下临床疾病有关。

        1.1 隐源性卒中（Cryptogenic stroke）
        1877年德国病理学家Cohnheim等就发现源于静脉系统的栓子可通过心房的右向左分流进入体循环形成反常栓塞，认为PFO是脑卒中发病的一个潜在危险因素，但这一发现当时并没有引起广泛重视。
    
        最早明确提出问题的人是加拿大Manituba大学的Elliott和Beamish（1953年），他们总结了1926-1953年文献报告的29例个案和自己医院的2个PFO死亡病例，发现伴有左心系统血栓的患者不在少数。因而提出以“Paradoxical embolism（反常性血栓栓塞）”替代“Embolic occlusion of PFO（PFO血栓栓塞）”。

        1988年Lechat等发现，在60例55岁以下隐源性卒中患者中竟然有40% 在ECHO检查中发现PFO，在100例对照者中PFO检出率仅10%（P<0.01）。在找不到任何易患因素的患者中26例具有PFO（发现率高达54%），因此作者认为，PFO引起的反常性栓塞就是卒中的原因。2001年Mas等对598例卒中年轻患者的前瞻性研究发现，37%患者伴有PFO，1.7%伴有房间隔瘤，8.5%患者既有PFO又有房间隔瘤，研究发现发现同时具有PFO和房间隔瘤是反复卒中的高危因素。2002年发表的PFO-ASA研究也支持上述结论：年轻卒中患者中PFO检出率高达46%，但并非所有卵圆孔未闭的患者都发生脑卒中。但2006年SPARC试验显示，PFO不是脑血管事件的独立危险因素。585人中，有140例PFO患者，在中位时间为5.1年的随访期间，41例发生了脑血管事件。进一步分析显示，经年龄和合并症校正后，PFO患者发生脑血管事件的危险并未显著增高。这项迄今为止最大规模的前瞻性队列研究给出了阴性结果：在一般人群中，PFO并不是卒中的独立危险因素。

        1.2 偏头痛
        偏头痛和血管性头痛是年轻人卒中的危险因素之一，尤其是没有动脉硬化因素的患者。
    
        Anzola等发现，偏头痛患者中PFO检出率高达48%，而无偏头痛者仅23%（P<0.05）。2003年，Morandi等发现，17例伴偏头痛的PFO患者，在封堵PFO后5例偏头痛不再发作，10例程度明显改善。。新近的治疗性研究也支持PFO与偏头痛有关，162例PFO伴偏头痛患者，PFO封堵后偏头痛明显减轻。56%患者头痛不再发作，14%患者发作频度减少一半以上。另一项研究同样发现，89例伴偏头痛的PFO或ASD患者经封堵后，76%患者偏头痛消失或明显改善。但是，偏头痛与是否伴有右向左分流之间的关系尚不明确。

        1.3 其他
        减压病早在1986年就报道了一位古巴潜水员伴房间隔缺损患者发生减压病。新近在潜水员中的研究发现，减压病的发生确与PFO有关，而且PFO越大，减压病发生的可能性越大，并与是否伴有右向左分流直接相关。研究发现高原性肺水肿和斜卧呼吸/直立低氧血症与PFO可能也有一定的关系。

        2 PFO治疗的相关研究 

        2.1 预防卒中 
        反常性栓塞Lausane卒中登记研究中，92例患者服用阿司匹林，37例患者服用抗凝剂（INR3.8），随访2年，未发现两组间卒中或TIA有显著性差别。Mas 等（2001年）对581例年轻人卒中患者均给予阿司匹林300mg/d进行二级预防，随访4年发现阿司匹林对同时合并PFO和ASA患者有效，而单独PFO患者，阿司匹林没有预防效果。Cryptogenic Stroke Study（2002年）将630例卒中患者随机分组，分别给予阿司匹林或华法令二级预防（其中203例合并PFO）。随访2年后发现，不论是否有PFO或PFO合并ASA，卒中发生率或死亡率均无统计学意义。认为，卒中患者不论是否有PFO或ASA在药物预防方面均无特殊意义。WARFARIN-ASPIRIN RECURRENT STROKE STUDY（WARSS，2001年）对2206例不明原因卒中患者进行随机、双盲对照预防性试验，2年后未发现两种药物疗效有区别。可见，抗凝或抗血小板治疗能否减少PFO患者卒中发作尚不清楚。虽然外科手术修补PFO简单，但绝大多数患者难以接受，手术并发症较多，所以相关研究很少。

        Homma等对 28例PFO伴有隐源性卒中又拒绝服用华法令的患者施行了开胸手术。术后随访19个月，14%仍有卒中或TIA发作，但发作者均为45岁以上患者，认为，手术不一定持续有效。Eevuyst等描述了30例PFO伴卒中或TIA患者外科手术后随访的情况，这些患者均小于60岁，且具备下属4条中至少2条：1）临床上脑血管事件反复发作或MRI多发性梗塞病灶；2）PFO同时伴有ASA；3）超声造影左房内至少50个微泡；4）卒中前有Valsalva动作或咳嗽。术后随访2年中未用抗栓药物，无卒中或TIA发作，MRI也未发现新的梗塞灶。

        虽然无法根据零星的报告获得结论，但这些早期的报告为后来的介入治疗提供了有价值的线索。 

        Bridges等是最早吃螃蟹的人，1992年他们对36例PFO伴反复卒中或TIA患者行经皮PFO介入封堵术，成功率100%。术后随访8.4个月，无卒中或TIA发作。认为，经皮封堵PFO可能有效。2004年Windecker 等发表了对照性研究结果。对308例隐源性卒中伴PFO且有反复脑血管事件危险的患者进行治疗性研究；在1994-2000年间，158例以药物治疗，150例作经皮封堵；分入经皮介入封堵组的患者右向左分流量更大（P<0.01），更容易发生脑血管事件（P=0.03）；随访4年。结果发现，与药物治疗组比较，经皮封堵组患者联合终点（死亡、卒中和TIA）发生率趋于降低（8.5 vs 24.3，P=0.05）；对于脑血管事件发生不止1次的患者，经皮介入完全封堵PFO的患者反复卒中和TIA发生率比药物治疗患者明显减少（7.3% vs 33.2, P=0.01）。认为经皮封堵疗效至少不亚于药物；对于完全封堵且脑血管事件不止1次发作者，经皮封堵可能疗效更好。

        2003年，Paul等发表了荟萃分析结果。多数文章来源于MEDLINE资料；要求10例以上，随访超过1年，比较经皮封堵和药物治疗效果的论著；对复发性神经学事件进行二级预防；包括10项经导管封堵研究（1355例）和6项药物治疗研究（895例）PFO患者；旨在整合有关PFO导管治疗和药物治疗方面的相对获益情况。结果发现，经导管介入治疗神经学事件年发生率0-4.9%，各类并发症发生率1.5-7.9%；药物治疗者神经学事件年发生率3.8-12%；介入治疗组基线水平多发性血栓事件更多；药物治疗组基线水平年龄较大、糖尿病和吸烟率更高。认为经导管介入封堵PFO有可能对预防反常性卒中更为有效，但还需要进行随机临床试验进行比较。

        2.2 治疗偏头痛 
        相关研究中封堵治疗对偏头痛的效果

        由上表可见，介入治疗对改善偏头痛有效率高达80%以上，所以有必要组织大型临床试验予以验证。 
    
        MIST试验是第一个双盲、随机、假手术对照的临床试验。163/432（38%）例中到大PFO患者伴有右向左分流；147例伴偏头痛患者进行了随机分组；初级终点为不再有偏头痛发作；随访期半年。结果发现，初级终点无显著性差别（3/74 vs 3/73）；两组间偏头痛总天数有显著性差别（P<0.027）；以偏头痛发作次数降低50%作为评价终点时，治疗组（42%）显著高于安慰剂对照组（23%），具有统计学差异（P=0.038）。

        大量证据证明PFO与一系列临床综合征有关；右向左分流可能是主要的病理机制；多数观察性结果提示介入治疗在部分患者中可以获益；还需要临床进一步随机试验证明效果。由于缺乏可控性随机试验结果，各专业学会没有给出明确指南；AHA/ACC和ACE均未提出PFO治疗的推荐意见；美国神经病学学会（ACN）报告，尚无充足证据证明外科和介入性封堵的有效性。

        2007年9月，新的非植入性治疗方法已进入临床试验阶段。新技术是经皮在右房内使用射频能量将PFO组织，即第一房间隔和第二房间隔“焊接”在一起，从而使PFO闭合。这一方法并不在心脏内留置任何器械，手术过程中传送导管始终位于右房，消除了器械进入左房的风险。研究者们解释道：“虽然各种置入性PFO封堵装置都经过了研究的验证，但是其缺点也是显而易见的，心脏内存留外源性异物。潜在的器械并发症包括血栓形成、器械锈蚀和/或栓塞和房颤。”Sievert和同事在德国法兰克福心血管中心首次进行了人体研究，应用PFx-15系统(Cierra Inc, Redwood City, CA)对30例不明原因中风和短暂脑缺血发作患者进行了PFO封堵术。43%的患者在第一次手术后PFO闭合；9例患者接受了第二次手术。PFO的封堵成功率为63%，相对于经导管置入封堵装置90%的成功率来说还是有很大差距。但是不良事件很少，而且没有临床后遗症，在随访中没有发现血栓形成和房颤并发症的发生。Horst
Sievert医生及其同事在2007年9月24日发表于循环杂志的文章中写道：“这一方法虽然安全可行，但是封堵成功率仍低于置入性封堵装置，技术需进一步改进。”他们正在对目前应用的系统进行修改，计划在将来的研究中提高该系统的封堵成功率。经皮封堵的未来价值：相对于外科来说并发症少，能纠正PFO；封堵技术不断改进；如果随机研究获得有益的结果，大多数患者将会接受这种治疗手段。

   文章来源：心血管网