中国医学科学院阜外心血管病医院 心内科  陆宗良

    20世纪60年代以来，世界范围进行的有关降低胆固醇防治冠心病的研究表明，血浆胆固醇降低1%，冠心病事件发生的危险性可降低2%，调脂治疗开始受到关注，近年来提出“强化降脂”理念，认为低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）“越低越好”，但调脂治疗是不是真的“越低越好”以及升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、降低甘油三酯（triglyceride，TG）的临床意义究竟有多大等，这些仍是值得临床医生深入思索的问题。

    1　他汀的“革命”

    他汀类药物对冠心病一级及二级预防的5个里程碑式的研究[北欧辛伐他汀生存研究（4S）、胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）、普伐他汀对缺血性疾病的长期干预研究（LIPID）、西英格兰冠心病一级预防研究（WOS）及德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（TexCAPS）]^[1-5]已取得了举世瞩目的成就。

    这些研究一致提示，通过用他汀药物调节血脂，可使冠心病的发病风险及死亡危险明显下降，未见脑出血、肿瘤等非冠心病死亡事件的增多，从而可明显降低总死亡率。临床已获得了如下共识：“调脂治疗冠心病，首要目标是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平首选的药物是他汀”。发表于2001年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）^[6]提出冠心病及其等危症的患者LDL-C治疗目标值应在100 mg/dl以下，同时2004年美国根据新颁布的一些临床研究结果对ATPⅢ作了修订和补充^[7] ，在原有危险分层（低危、中危、高危）基础上增加极高危人群，将伴糖尿病、急性冠脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）和多重危险因素（例如代谢综合征）患者列为极高危；而且强调对于极高危人群，LDL-C水平应降至70 mg/dl或以下，方能有效防治各种心血管事件，改善患者的预后。2007年公布的《中国成人血脂异常防治指南》（以下简称“指南”）建议将冠心病或等危症或10年危险性10%～15%的高危患者的LDL-C治疗目标降至100 mg/dl以下；ACS或缺血性心血管病合并糖尿病这些极高危人群LDL-C治疗目标应降至80 mg/dl以下。“强化降脂”、“降脂达标”成为热点话题，只要将患者血中的LDL-C水平降低，不管是一级还是二级预防都能使心血管事件风险降低的观点受到关注，这奠定了他汀应用于冠心病一、二级预防的理论基础。带来了一场他汀的“革命”，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据。

    2　强化降脂后心血管风险仍不容忽视

    在越来越多的声音认为降低LDL-C水平是降脂治疗改善预后的可靠标志的时候，越来越多的循证医学资料却提醒我们强化降脂，甚至使LDL-C达标后的心血管风险仍然不容忽视。在普伐他汀或阿伐他汀的评价和感染治疗-心肌梗死溶栓治疗研究（PROVE IT-TIMI 22）^[8] 、中，即使是强化治疗组LDL-C水平降到100 mg/dl的患者的冠心病事件风险较常规治疗组多降低16%，但还有大部分接受强化治疗的患者仍然存在很高的发生冠心病事件的风险。治疗新目标研究（TNT）^[9]显示80 mg/d阿托伐他汀强化治疗可强力降低LDL-C水平，但仍远不能完全消除心血管风险。英国心脏保护研究（HPS）中不同基线LDL-C水平患者主要心血管事件减少情况比较，同样显示LDL-C基线水平在100～130 mg/dl的患者经过调脂治疗后主要心血管事件风险相对减少30%，而LDL-C基线水平小于100 mg/dl的患者经过调脂治疗后主要心血管事件风险只相对减少22%，明显低于基线水平在100～130 mg/dl的患者。依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症加速动脉粥硬化斑块消退研究（ENHANCE研究）^[10]旨在揭示依折麦布与他汀联用在延缓和逆转颈动脉粥样硬化病变进展方面的疗效。结果显示，经过2年的治疗，联合治疗组的平均LDL-C水平为（141.3±52.6）mg/dl，辛伐他汀组的LDL-C水平为（192.7±60.3）mg/dl，联合用药组平均下降幅度显著高于单药组（58%对41%，组间差异为16.5%，P＜0.01），但两组患者的主要终点——颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）的平均改变无显著差异（联合组对单药组：0.0111 mm对0.0058 mm，P=0.29）。联合用药组未显示出更有效地延缓IMT进展的作用；心血管事件风险联用组也未见改善。

    3　关注全面调脂，势在必行

    尽管积极进行标准治疗和强化降脂包括使LDL-C达标以及强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险，临床上仍存在着心血管事件降低率不足的问题。4S、LIPID、CARE、西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）等他汀循证研究提示，HDL-C水平高的患者冠脉事件的风险低于HDL-C水平低的患者。HPS研究提示，HDL-C＞35 mg/dl的患者经过他汀治疗后主要血管事件的发生风险明显低于HDL-C＜35 mg/dl的患者（18.3%vs.22.6%）。TNT研究中在低水平LDL-C（＜70 mg/dl）患者中，HDL-C水平最高组（≥55 mg/dl）与HDL-C水平最低组（＜37 mg/dl）相比，前者比后者心血管事件发生率减少39%（HR：0.61，95%CI：0.38～0.97）。比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）^[11]和瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID）^[12]，LDL-C分别降到80 mg/dl和60 mg/dl，但真正差异比较大的，很可能是对HDL-C的影响，REVERSAL研究HDL-C升高只有2.9%，ASTEROID研究HDL-C升高了14.7%，因此，REVERSAL研究得出的结果只是阻止斑块的进展，而ASTEROID则逆转了斑块的进展。

    在LDL-C及HDL-C越来越受到关注的同时，TG也是一个不容忽视的因素。CARE研究及LIPID研究分析提示，经过他汀治疗后TG水平同心血管事件风险具有明显的正相关性。PROCAM研究同样提示，TG水平与心肌梗死的风险具有明显的正相关；PROVE IT-TIMI 22研究中尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C＜70 mg/dl，但TG≥200 mg/dl（2.3mmol/L）的患者死亡、心肌梗死、ACS的风险比TG≤200 mg/dl的患者仍增高了56%，进一步证明了TG是大血管剩留风险的重要因素。今年公布的2型糖尿病患者联合血脂治疗对心血管事件影响的研究（ACCORD）^[13]的亚组分析结果显示，对于TG≥204 mg/dl、HDL-C≤34 mg/dl的2型糖尿病患者，与安慰剂联合辛伐他汀组比较，非诺贝特联合辛伐他汀治疗，显著降低主要心血管事件风险31%。这些研究一次又一次的提示，全面调脂的时代即将来临。

    4　干预血脂，安全放首位

    强化降脂获益的同时，也要关注安全性。在急性冠脉综合征患者中进行强化与中等剂量他汀类药治疗比较研究（PROVE-IT）、从替罗非班到辛伐他汀研究（A to Z）、TNT^[14]和积极降脂减少终点事件研究（IDEAL）^[15]中，肝损害的发生危险均有显著的统计学意义，对肌酶的影响，在A to Z试验中达到统计学显著性。在强化降脂过程中，也许有心血管事件的获益，但大量的不良反应导致“强化降脂”在临床过程中很难贯彻。与常规剂量他汀相比，大剂量他汀显著增加肝脏不良事件的发生率，所以，调脂还要讲究适度问题，有效避免他汀的不良反应。2007年强化降脂研究（Meta）^[16]分析显示，大剂量应用他汀时肝脏的安全性是需要关注的问题。总结了6个血脂研究（A to Z，PROVE-IT，TNT，IDEAL，REVERSAL，VASCULAR BASIS，共110,038例患者），与中等剂量他汀相比，大剂量他汀可以降低ACS的总死亡率，但对稳定性冠心病患者不能减低总死亡。

    从上述研究中可以认识到LDL-C控制在一定的水平是有益的，能够减少心血管事件，但在实际临床实践中，个体化的治疗可能更为重要，LDL-C降幅大小不是绝对的。研究者对中国冠心病二级预防研究（CCSPS）（血脂康1200 mg/d）^[17]与CARE研究（普伐他汀40 mg/d）进行比较，二者的研究对象均为有心肌梗死史的患者，其病例数、基线LDL-C水平基本相同，两项研究结果显示，平均LDL-C水平在CARE研究中降低28%，而在CCSPS研究中降低20%。然而，CCSPS研究在减少冠心病事件、冠心病死亡、总死亡及对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）/冠状动脉外科搭桥术（CABG）的需求等方面均优于CARE。尤其在总死亡危险方面，在CARE研究中下降9%，与对照组相比无显著差异（P＞0.05），在CCSPS研究中下降33%，与对照组比较有显著差异（P=0.0003）。CCSPS服常规剂量血脂康获得上述明显疗效的同时，不良反应少而轻。临床根据患者基线血脂水平情况，采取不同的方式进行处理，既能达到有效、获益大，同时也能减少药物不良反应事件的发生。

    5　国人调脂，既要全面，又要安全

    我国越来越多的临床工作者意识到，我国人群血脂异常的特点不同于西方，大多数以轻中度水平升高为主，而且多表现为混合性血脂异常。美国国家食品药品监督管理局（FDA）提示，一项在美国的亚裔中开展的瑞舒伐他汀药代动力学研究显示，亚裔的瑞舒伐他汀血药浓度是白种人的2倍，故作为亚洲人群应用瑞舒伐他汀应该以5 mg作为起始剂量，而不是将40 mg作为起始剂量。同样来自FDA的提示，中国患者不应该接受80 mg辛伐他汀治疗，以避免肌病的危险。作为国内首次开展的大型冠心病二级预防研究——CCSPS研究证实了在基线血脂水平较低的情况下，国人经过常规剂量血脂康长期全面调脂治疗，不但血脂水平得到全面调节，而且临床事件明显降低。冠心病事件危险降低45.1%（P＜0.0001），冠心病死亡降低31%（P=0.0048）。在他汀类研究中，CCSPS研究首次发现减少肿瘤死亡危险55%（P=0.0137）。究其原因，是因为血脂康不但能够降低TC、LDL-C，还具有升高HDL-C、载脂蛋白A-I（ApoA-I）、降低TG、脂蛋白（a）[Lp（a）]等作用，CCSPS研究证明，国人调脂不能绝对化强化降脂，全面调脂获益更多。

    关于安全性问题，作为国人调脂治疗的指导——中国成人血脂异常防治指南（以下简称“指南”）已经很明确的指出，他汀类随剂量增大，降脂作用增大，但另一方面不良反应也会增多。“指南”强调指出，不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。我国已有个别因他汀类药物不良反应而造成死亡的事件。在积极推广应用他汀的同时，需要按规定进行严格监测，谨慎使用以达到安全。作为东方人，可能治疗用合适剂量甚至药代学与西方人会有所不同，今后要继续探索不同他汀在我国人群中最合适的治疗剂量，包括疗效和安全性。

    6　总结

    调脂理念的演变过程经历了从常规到强化再到全面适度的过程。强化降脂主要是在ACS患者急性期中，强化降脂也需要适度，注意其安全性问题。临床在关注LDL-C的同时也要关注HDL-C、TG、ApoA-I、Lp（a）等其他因素。调脂治疗是手段，降脂幅度或达标比例只是一个中间指标，不能一味追求大剂量他汀强化降脂或将LDL-C降得“越低越好、越快越好”，在安全用药的前提下，给予每个需要调脂治疗的患者，选择合适的调脂药物以及适当的剂量，全面调脂，降低总死亡和心血管事件发生危险，以达到冠心病防治的最终目的。

    参考文献
    [1]   The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)[J]. Lancet, 1994, 344(8934):1383-1389.
    [2]   Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Evevts Trial investigators[J]. N Engl J Med, 1996, 335(14):1001-1009.
    [3]   The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial choleesterol levels[J]. N Engl J Med, 1998, 339(19):1349-1357.
    [4]   Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group[J]. N Engl J Med, 1995, 333(20):1301-1307.
    [5]   Downs JR, Clearfield M, Wies S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study[J]. JAMA, 1998, 299(20):1615-1621.
    [6]   Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III)[J]. JAMA, 2001, 285(19):2486-2497.
    [7]   Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, et al. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44(3):720-732.
    [8]   Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004, 350(15):1495-1504.
    [9]   LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. N Engl J Med, 2005, 352(14):1425-1435.
    [10]Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia[J]. N Engl J Med, 2008, 358(14):1431-1443.
    [11]Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2004, 291(9):1071-1080.
    [12]Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J]. JAMA, 2006, 295(13):1556-1565.
    [13]ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB,, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-1574.
    [14]LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease[J]. N Engl J Med, 2005, 352(14):1425-1435.
    [15]Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2005, 294(19):2437-2445.
    [16]Afilalo J, Majdan AA, Eisenberg MJ. Intensive statin therapy in acute coronary syndromes and stable coronary heart disease: a comparative meta‐analysis of randomised controlled trials[J]. Heart, 2007, 93(8):914-921.
    [17]陆宗良，寇文镕，武阳丰，等．中国冠心病二级预防研究．中华心血管病杂，2005，33（2）：109-115．
 
    文章来源：中国医学前沿杂志