北京同仁医院  史旭波

    心血管抗栓治疗可以显著减少心血管疾病的致死、致残率，是近年临床研究的热点。抗栓治疗要最大程度地减少血栓风险，同时又要最大程度地减少出血风险。新型抗血小板和抗凝药物的不断涌现，在抗栓治疗的有效性和安全性方面为临床医生提供了更多选择，有希望为患者提供更安全，更确切，更便捷的治疗。

    新一代P2Y12受体拮抗剂如普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛和elinogrel抑制血小板活性的能力更强（抑制>80%的血小板聚集），起效更为迅速且明显减少反应的多样性。这些新药中，普拉格雷已经通过了美国FDA的审批认证，其他药物正在进行相关的II/III临床试验。决定血小板活性抑制的最佳选择——通过剂量调整达到有效性和安全性平衡，仍是诸多研究的主要目标。可通过增加氯吡格雷剂量或强化CYP450活性来提高氯吡格雷活性代谢产物的浓度。20世纪90年代，血小板糖蛋白能可逆竞争性抑制>80%经ADP诱导的血小板聚集，使之成为IIb/IIIa受体拮抗剂发展的标准。然而P2Y12受体拮抗剂却有多种药理学压型，氯吡格雷和普拉格雷是不可逆抑制；替卡格雷是可逆的、非竞争性抑制；而elinogrel和坎格雷洛是可逆的、竞争性抑制P2Y12受体。TIMI-TRITON 38研究已经证实，与标准剂量的氯吡格雷治疗相比，普拉格雷在抗血小板治疗获益的同时显著增加了主要和次要的出血事件。CURRENT STEMI研究表明，600mg双倍负荷氯吡格雷能减少住院期缺血事件同时并未增加出院后30天的出血事件。一些临床前研究也表明，可逆性P2Y12受体拮抗剂，无论竞争性还是非竞争性，都证明了优于氯吡格雷的疗效。这3种药物亚型到底哪一类会成为抑制血小板活性的最佳选择尚未可知，期待积累更多的证据。

    新型抗血小板药物主要包括ADP受体拮抗剂及凝血酶受体抑制剂。

    目前应用的ADP受体拮抗剂代表药物为噻吩吡啶类（如氯吡格雷和噻氯匹啶），在常规剂量下，该类药物的最大血小板聚集率仅能达到70%，且起效需经肝脏代谢活化，故起效延迟，同时失效缓慢，会增加急诊手术患者的出血风险。

    新型ADP受体拮抗剂，包括普拉格雷（Prasugrel）在肝脏代谢中几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，迅速起效（≤ 2h），比氯吡格雷更有效的抑制ADP引起的血小板激活，但出血风险亦有所增加。另外氯吡格雷抵抗的患者不会发生普拉格雷抵抗。

    坎格雷洛（Cangrelor）是一种三磷酸腺苷类似物，静脉用药后5分钟内起效，半衰期仅有5-9分钟，停药20-60分钟后血小板功能可恢复，有关坎格雷洛所作的两项试验：CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM，研究结果显示：对于行PCI的稳定型心绞痛及ACS患者，手术期间静脉应用坎格瑞洛其疗效并不优于安慰剂。坎格瑞洛并没有减少PCI术后48小时内的死亡、再梗及紧急血运重建率。但全因性死亡、支架内血栓的发生率坎格瑞洛组显著降低。两组的输血发生率相似，但坎格雷洛组的腹股沟血肿的发生率偏高。研究并未达到预期结果，或许应延长随访时间，注重远期效果，并对入选患者进行亚组分析，尚有可能达到预期结果。

    替卡格雷（Ticagrelor）为一种口服可逆性P2Y12抑制剂。不需要代谢活化，对P2Y12 受体能快速产生抑制效应。与氯吡格雷相比，能更强效抑制血小板聚集，更快失去效应，使循环中的所有血小板均可恢复功能。在与氯吡格雷比较所作的PLATO实验研究中，替卡格雷明显减少以下事件的发生：心血管死亡+心肌梗死+脑卒中，总死亡+心肌梗死+脑卒中，心血管死亡+心肌梗死+脑卒中+缺血+TIA+动脉栓塞，心肌梗死，心血管死亡及总死亡。而在卒中及出血事件发生率上两者没有差异。在呼吸困难事件上替卡格雷发生率多于氯吡格雷。替卡格雷在治疗期间良性肿瘤发生率方面要优于氯吡格雷。

    SCH 530348是第一种口服长效凝血酶受体抑制剂，它通过阻断血小板PAR-1受体发挥作用，不干扰纤维蛋白形成及对出血时间、PT/aPTT无影响。一项在行PCI的患者中所作的研究表明：SCH 530348和对比剂比较，主要及次要出血事件，60天死亡，心梗事件两者均没有差异。另一项有关SCH 530348的研究，入选了29500例患者，该研究目前正在进行。

    新型抗凝药物主要指Xa因子抑制剂和IIa因子抑制剂，其中Xa因子抑制剂占据主导。已经或即将进入临床的新型抗凝药物包括：口服Xa 抑制剂如：利伐沙班（Rivaroxaban）、艾吡沙班（Apixaban），口服IIa因子抑制剂如：达比加群（Dabigatran），静脉制剂如Idraparinux、Idrabiotaparinux。

    有关利伐沙班的研究涉及预防血栓栓塞症（VTE），房颤ACS，其中预防VTE的RECORD系列研究已经进行到III期临床试验。

    艾吡沙班也已完成预防ACS方面APPRAISE–Ph1研究，APPRAISE-2/10800 pts研究及预防急性房颤的研究试验正在进行中。

    间接Xa因子抑制剂如：LMWH，磺达肝癸钠，生物素化戊糖（Idrabiotaparinux）。其中Idrabiotaparinux具有100%生物利用度，线性、剂量依赖性，给药后快速吸收，独特的给药次数（一周一次），具有较好的依从性，长半衰期同时提供额外保护作用120小时，同时无药物相互作用，是一种特异性的逆转剂–抗生物素蛋白(AVIDIN)，无需常规监测，正因为Idrabiotaparinux具有以上优点，可以预见在不久的将来它必然成为研究热点及有可能为患者提供更安全、有效的治疗。

    目前对达比加群所作研究结果已经发布。骨科领域已完成的有关研究结果并不理想：一项与依诺肝素的对照研究失败，两项与依诺肝素对照的研究证实为“非劣效性”且剂量用法复杂。几项在心血管领域的临床研究正在进展中。RELY研究入选了44个国家951个中心的18000例房颤病人，分成华法令组、达比加群220mg组及达比加群300mg组各6000人进行研究。比较在卒中或系统血栓及在出血事件上达比加群和华法令的差异。结果为：在发挥同样的预防血栓事件的同时，220mg达比加群比华法令可以有效减少总出血，主要出血及致命性出血事件发生。将达比加群增量到300mg后，可以比华法令更有效发挥预防血栓事件，同时总出血及致命性出血事件比华法令发生率要低，在主要出血发生方面两者没有看到差异。表明达比加群比华法令在抗栓治疗方面更具有安全性和有效性，结果令人鼓舞。

    综上所述，新型抗栓药物在心血管疾病中的应用表现出可喜前景。我们坚信随着一系列临床研究的开展，必然有更多、更安全、更有效的新型抗栓药物问世，必然为血栓性疾病的防治作出贡献。

    文章来源：医学前沿网