动脉粥样硬化治疗方面的争议，下列问题尚无定论：

    1．贝特类的裨益；

    2．抑制CETP有利？有害？

    3．肾衰竭病人服他汀的裨益。
 
    2010年，对这些长期未能解答的问题的研究

    动脉粥样硬化是个重大健康问题，发达国家约50%死亡由它造成。动脉粥样硬化病人常表现为高甘油三酯、低HDL，目前fenofibrate是治疗高甘油三酯的基石，但从未有资料反映它减少不良心血管预后。在低水平HDL的病人，曾认为CETP抑制剂是升高HDL的方法，但对它的安全性有质疑。虽然人们广泛采用他汀，降低动脉粥样硬化所致的心血管病的罹患率和死亡率，但这类药物对慢性肾衰竭病人的裨益如何？尚未明确。2010年有多项研究讨论这方面问题，对动脉粥样硬化的处理提出相宜的洞见。

    贝特类药物用作心血管药物已很久，目前临床最常用的fenofibrate，问世于上世纪70年代、至今已使用数十年，但一直未有证据说明它对高脂血症病人有降低死亡率及罹患率之效。有2项前瞻性随机化临床试验（Helsinki Heart Study和VAHIT临床试验）反映，服另一种贝特类，genfibrozil者不良心血管终点减少，但它促进他汀发生肌肉毒性，所以临床采用不多。临床试验FIEID（the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）结果未见有降低重大心血管事件发生率之效。

    2010年ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）临床试验旨在验证下述假说：fenofibrates可能降低2型糖尿病病人的不良心血管事件的发生。

    该项研究随访5518例病人（平均LDL 100.6mg/dl，平均HDL 38.1mg.dl，平均甘油三酯162mg/dl）平均4.7年。病人随机用各种不同的抗糖尿病药物，包括胰岛素。分入积极降低或中度降低glycohemoglobin水平。一个亚组病人随机分入单用simvastatin组及simvastatin加fenofibrate组。2组LDL水平均降至近80mg/dl。2组HDL均升高，但fenofibrate组稍高。2组的主要差别在于，与单用simvastatin者比，甘油三酯水平降至中值144mg/dl，而simvastin与fenofibrate合并治疗组降至中值122mg/dl。

    ACCORD临床试验的第一终点为非致命性MI、非致命性脑卒中或心血管死亡。合并治疗组发生第一终点者291例，对照组310例（HR 0.92，5%CI 0.85～1.08，P=0.32）。第一终点的诸成分中，无一达到统计学显著性。甘油三酯＞240mg/dl，HDL＜34mg/dl的病人，第一终点的降低达到边缘性显著性，但结果与无高甘油三脂及低HDL亚组未见显著差异。因此，ACCORD的结果不支持用fenofibrate减低已接受他汀治疗的2型糖尿病人的心血管死亡率和罹患率。此外，这些结果强调一个认识误区的危险：假设替代终点的改善（例如脂质水平）可以转换为罹患率及死亡率的降低。

    通过CETP抑制升高HDL的意义，近20年来，迄有分歧：CETP通过阻断的胆固醇酯从HDL颗粒转移至含apo B的颗粒。以前的研究反映，抑制CETP能够在一定程度上升高HDL水平，降低LDL水平。但另一项研究报告，CETP缺乏的人虽然HDL升高，寿命并不延长。围绕着CETP抑制的争议达到了新的水平：密切随访一项提前结束的观察tocetraph（第一种问世的CETP抑制剂）的大规模终点临床试验后，临床研究达到了一个更深层次，接受tocetraph的病人虽然HDL升高72%，LDL降低25%，但与对照组比较，心血管事件增加25%，全因死亡增加58%；torcetraph组增高血压、降低血清钾（归因于醛固酮激动剂效应）。随后的其他CETP抑制剂反映不促进醛固酮活性。

    DEFINE（Determining the Efficecy of and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetratib）报告：与安慰剂组比较，anacetrapib组升高HDL 138%

    DEFINE研究目的是要除外另外一种CETP抑制剂anacetrapib也增加死亡率和罹患率的可能性。共观察1623例病人，随机分入100mg anacetrapib或安慰剂2组，为期18个月。≥50%病人患冠心病，其余的病人属冠心病高危（弗明汉危险＞20%）。DEFINE的结果发表于2010年。与对照组比较，anacetrapib组病人HDL增高138%，LDL降低40%。此外，与torcebrapib所见的不良反应不同，接受anacetrapib者血压或血清电解质均无改变。

    虽然DEFINE的把握度不足以判断anacetrapib对不良心血管事件的作用，但它着重于对不良事件做出裁定。事前设定的临床终点——复合终点包括：心血管死亡、非致命性MI、非致命性脑卒中或因不稳定性心绞痛住院。安慰剂组及anacetrapib组分别出现21及16例，但2组的具体方向趋势不同。例如，anacetrapib组4例死亡，安慰剂组1例；anacetrapib组因不稳定心绞痛住院者1例，安慰剂组6例；最明显的差异见于血运重建（第二终点），anacetrapib组8例，安慰剂组28例。研究者的结论：DEFINF可能除外anacetrapib增加与torcebrapib一样的心血管事件。

    在多项观察他汀能否改善晚期肾病患者的心血管预后的临床试验均告失败后，此问题一直存在争议。SHARP（Study of Heart and Renal Protection）目的在于探究azetrimibe与sinvastatin合并治疗能否减少晚期肾病病人的重大心血管事件。观察需要透析的病人和病情稍轻的病人。结果发表于2010年11月。共观察9438例病人，平均GFR 27ml/（min?1.73m2），随机分入单simvastation组和simvastatin加ezetimibe组、安慰剂组，观察时间4.9年。接受simvastatin加ezetimibe合并治疗组在随访2.5年时，LDL平均降低33mg/dl，提示合并治疗的裨益。此外，合并治疗组原定的第一终点（复合终点包括心血管死亡、MI、脑卒中及再住院）降低16.1%（P=0.001），经修订的终点（减少复合终点中的出血性脑卒中和非冠心病所致的心血管死亡）减少16.5%（P=0.002）。研究者们没有介绍更常用的心血管终点（不包括血运重建，认为它不如心血管死亡、MI和脑卒中可靠）的结果。总的看，合并治疗的裨益主要是减少了血运重建，而不是减少了传统的客观终点。

    2010年对动脉粥样硬化的最佳治疗有了重要的洞察，有确实的证据进一步证实benofibrate未能降低2型糖尿病病人的心血管罹患率和死亡率。在探明用较新的CETP抑制剂anacetrapib比用torcetrapib安全方面有进展。了解晚期肾病患者用simvastatin加ezetimibe合并治疗，效果较好，但裨益应归功于其中的哪种药物？尚未明确。虽然上述的研究有助于解决长期以来的一些争议，但应用哪些新治疗与他汀合并？尚未明确。(余国膺译)

    Sternon E Nissen. Nat Rev Cardiol. 8：70～72，2011

    文章来源：中国医学前沿网