2010年8月，复方丹参滴丸美国食品与药物管理局（FDA）Ⅱ期临床试验完成，成为我国首个顺利完成FDAⅡ期临床试验、并被证实对慢性稳定型心绞痛安全有效的中成药。

    这项多中心随机双盲安慰剂平行对照研究纳入125例中度慢性心绞痛患者，将其随机分入安慰剂组（42例）、复方丹参滴丸小剂量组（41例，125 mg/12 h）和大剂量组（42例，187.5 mg/12 h）。治疗8周结果显示，与安慰剂组相比，复方丹参滴丸治疗组患者的运动耐量和运动时间显著改善，每周心绞痛发生频率显著降低，硝酸酯类药物使用显著减少，无严重不良反应。

    为此，中国医学论坛报记者简短采访了项目领军人物、前美国FDA专家级临床药理学家暨评审官孙鹤博士，请他与国内中药企业分享几点申请FDA临床试验的作法和体会。

    前提：产品质量控制和经验团队

    孙博士建议研发企业和研究者不遗余力地强化中药材生产质量管理规范/ 良好工程规范/现行药品生产质量管理规范（GAP/GEP/cGMP），保证产品质量。如中药常缺少体外溶解度试验，这对质量管理十分不利。

    要特别加强人才队伍建设，建立熟悉国际规则、临床实践及临床前和临床研究细节问题的专业团队是基本保障。中国缺少一批能培养带领这样团队的领军人物。

    此外，要严格控制研发管理、严格执行现行良好实验室规范/临床试验管理规范（cGLP/GCP），保证研发数据可信性。

    FDA十分乐于提供指导帮助，研究者要学会充分与FDA沟通，在与FDA药品评价与研究中心（CDER）交流时，不必有心理障碍。

    关注：注重安全，优化临床剂量和给药方案

    在向FDA提出新药临床研究申请（IND）时，必须证明药物用于人体的安全性。孙博士指出，这方面中药常具一定优势，因为我们对中药的人体毒性并非一无所知，已在我国甚至全球长期累积的相关临床安全性数据可被FDA接受，故中药可能较化学药物或生物制品更易获批直接进入FDAⅡ期或Ⅲ期临床试验。然而，我们不能仅依靠传统经验假定中药绝对安全，仍要用设计严谨的研究加以验证。

    例如，在FDAⅡ期临床试验前，研究团队进行了复方丹参滴丸最大耐受剂量（MTD）试验，在中国人和澳大利亚人中，当给药剂量分别升至普通剂量的13倍和10倍时，仍未出现任何毒副作用，用客观数据证明了药物安全性，也明确了可接受的用药剂量范围，为后续剂量选择提供依据。

    孙博士建议，即使已累积的大量安全有效性数据可能使中药直接进入FDAⅢ期临床试验，也建议先开展Ⅱ期试验，这旨在优化给药剂量和方案，以提高Ⅲ期临床试验成功率。国内给药剂量或方案不一定完全适合西方人，如某些药物在美国的用量可能是国内同种药或仿制药用量的2~3倍或更高，Ⅱ期临床试验可确定量效关系，优化西方人最适剂量和给药方案。

    孙博士指出，中西药间潜在的药物相互作用数据在中国几乎是空白，全体中药企业一定要对此充分重视。在西方国家，未来临床中西药合用不可避免, 药物相互作用研究是药政审批的必备内容。排除复方丹参滴丸与几乎所有西药产生药代动力学相互作用的可能性，可使得Ⅲ期临床试验和今后上市更为顺利。

    分析：中药毒理和药效研究的特点

    临床前研究主要为毒理学和药理学。其中毒理学要求在适于所有化学药品、生物制品和中成药的GLP下完成。中药研究要注意不同于其他药物试验的具体细节。如中药给药体积常较大，可能影响动物摄食而致体重下降（毒理学指标之一）、胎儿体重较低等，故应尽量排除给药量过大致体重下降等假阳性结果。

    相对化学药物和生物制品，中药药效学研究有自身特色。孙博士提示：①中药多作用于多靶点，药效学研究应考虑这一机制对药效指标潜在影响，选择主观察指标；②尽量理解何种成分比例可获最佳结果；③中药常较化学药起效慢，故观察疗效时间点设置要更慎重；④注意考察给药后峰谷效应及递增、蓄积和反跳作用等。

    孙博士介绍，在申请FDA临床试验前一定作好试验设计，如给药剂量和次数、观察时间点及整体试验的严格执行等，这对研究成功意义重大。在启动复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验前，孙博士进行了一系列计量药理学和计算机模拟研究，并在临床研究中特设了4项生物指标，这些都是很好的研发实践。

    技巧：用西方人习惯的思维阐释中药

    孙博士指出，一般而言，西方人接受天然制剂。然而，我们在介绍中药特点时，与其使用较晦涩的中国药学古籍，不如依据已发表的高质量研究，从循证医学客观证据入手，用西方人惯于接受的西医理论，向国外临床研究者讲解药物安全有效性的关键点，再由其向受试者解释，后者将更易接受。如用血流动力学参数改变阐释复方丹参滴丸的“活血化瘀”作用就较易理解。

    医药经济学研究也会对西方人产生影响。一份漂亮的研究报告将对政府决策、保险公司、医生和患者的接受程度产生良好的影响。

    文章来源：中国医学论坛网