《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）2011年2月19日在线发表了一项随机对照试验结果，评价了一种新型口服载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-I）合成诱导剂RVX-208在他汀治疗的稳定性冠心病患者中的有效性和安全性。结果表明，使用RVX-208治疗12周，患者的apoA-I、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和大颗粒HDL水平均升高。但肝酶也升高。

    目前尚无选择性诱导apoA-I合成的药物进入临床开发的后期阶段。

    本研究共入选299例使用他汀治疗的冠心病患者，以安慰剂或RVX-208治疗12周，RVX-208的剂量为50 mg、100 mg或150 mg，每日两次。考察血脂相关生物标记物的变化，以及RVX-208的安全性和耐受性。

    研究表明，将每个剂量的RVX-208与安慰剂进行个体配对比较，apoA-I水平的变化（主要终点）不显著。然而，RVX-208治疗与apoA-I水平剂量依赖性升高5.6%（趋势检验，P=0.035）有关。给予RVX-208后， HDL-C的水平显著升高了3.2% ~8.3% （P=0.02），大颗粒HDL水平升高了11.1%~21.1% （P=0.003）。从第8周至第12周，apoA-I水平迅速升高，这提示，至12周研究结束时，药物的最大药理学作用仍未达到。18例进行RVX-208治疗的患者肝转氨酶短暂、可逆升高，超过了正常值上限的3倍，而胆红素水平没有升高。

    因此，给予RVX-208 12周与apoA-I、HDL-C和大颗粒HDL水平升高相关，还可易化胆固醇动员。要使apoA-I最大程度地升高，可能需要延长RVX-208的用药时间。活性药物治疗组可见肝酶增加。

    述评   美国芝加哥大学普利策医学院Michael H. Davidson：

    20年来，以LDL-C为靶点的治疗已经取得了丰硕的成果，但HDL-C水平低仍预示着心血管事件增加，即使LDL-C水平较低时仍是如此。严重的ApoA-I缺乏（家族性低α脂蛋白血症）与极早期冠心病相关。目前LDL代谢的细胞调节已被充分了解，但HDL及其在胆固醇逆向转运过程中的作用仍不很清楚，这使得在研发药物的过程中寻找有针对性的靶点变得复杂而困难。

    口服制剂RVX-208可选择性地诱导核转移因子，从而促进肝和肠道内ApoA-I的生成。在用猴子进行的动物实验中，RVX-208可使HDL-C水平显著升高40%以上，且猴子治疗后的血清可增强胆固醇从泡沫细胞的外流。一项小型、短期的人类试验证实，给予RVX-208后，血浆总ApoA-I显著增加，但增加的大部分是前β-HDL。

    然而，早期动物实验中发现的ApoA-I显著增加在本项临床Ⅱ期试验中并没有出现，当给予最高剂量的RVX-208时，HDL-C和ApoA-I仅中度增加，同时转氨酶升高的发生率达到10%，这是不能接受的。但大颗粒HDL约增加了20%，这提示，由于更多的大颗粒HDL会成熟为富含更多脂质的HDL，故胆固醇逆向转运增加。

    由于RVX-208的疗效令人失望，又存在转氨酶升高的安全性问题和严重的调节障碍，故这种用于增加ApoA-I水平的核转录因子未来的临床开发仍将存在巨大的挑战。

    文章来源：中国医学论坛网