早期诊断杂合子 FH 和纯合子 FH 并进行降 LDL-C 治疗可以有效预防和延缓缺血性心脏的发生，但目前并无有效的检查方法来协助诊断，只能通过基因检测、家族史、LDL-C 水平来协助诊断。

病理改变

  FH 最早是在 125 年前发现的，那时候人们把他定义为皮肤病，因为其常常表现为黄瘤、黄斑瘤。但是在该类患者发现其伴随着早发的血管粥样硬化， Wilkinson 提出了遗传学说。并随后被 Khachadurian 证实了，并且发现是 LDL 受体基因突变，导致 LDL 水平明显升高。

  血脂中有 75% 是 LDL，并且 70% 是通过血浆 LDL 受体清除的。PCSK9 是肝脏内介导溶酶体分解的多肽，可减少 LDL 受体循环回细胞表面和进一步分解。LDL 受体基因突变可分为两类：LDL 受体缺失和 LDL 受体缺陷性突变。而其他基因的突变引起 LDL 受体功能缺陷也可引起 FH。

  除此之外，研究也发现 APOB 基因缺陷、PCSK9 基因缺血均可引起高胆固醇血症，尽管其严重程度较轻。PCSK9 基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得 LDL 受体水平下降，从而导致 LDL-C 水平的升高。

FH 并不会影响甘油三酯和高密度脂蛋白水平，但是后两者常常会受到肥胖和胰岛素抵抗的影响。

临床表现

杂合子型家族性高胆固醇血症

  在临床上，如果儿童和青少年的 LDL-C 水平 > 190 mg/d L 一般都会考虑该病，但是有时候在 LDL-C 水平在 140 mg/dl 的儿童中也有确诊该病例的情况。且尸解中发现高 LDL-C 水平可明显加剧患者的动脉粥样硬化。在 8~10 岁的 FH 患者中发现患者的颈动脉内中层厚度明显厚于正常人。

  成年患者常常可表现为肌腱黄斑和角膜弓，且常常在 20 余岁左右发生心绞痛或者心肌梗死。年轻患者的 FH 相关死亡风险明显高于老年 FH 患者。

  传统的心血管危险因素和载脂蛋白水平同样加剧 FH 患者冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）的发生率。载脂蛋白（a）>50 mg/dL 可作为心血管事件的危险因素。FH 患者发生心脏病年龄不一，研究发现 FH 患者如果没有其他并存的血管危险因素存在，其发生 CAD 的风险相对较低。

  静息性心肌缺血是 CAD 事件发生的高危因素。目前对于无临床症状的杂合子 FH 患者进行心肌缺血检测仍存在争议。

  在该类患者中进行运动负荷检测，发现约 20% FH 患者为阳性。杂合子 FH 可加速 CAD 的发生，似乎有必要对该类患者进行运动负荷检测并评估其运动负荷量，特别是在迟发诊断、青年期诊断、早发心脏病家族史的患者中。

  杂合子 FH 患者亚临床冠脉和颈动脉粥样硬化发生较严重。且非钙化阻塞性斑块发生机率较大。冠脉 CTA 可以检测斑块的混合成分，以及有无合并钙化、评估血管内膜疾病。

  FH 患者发生缺血性心脏病时表现各异，可表现为早发心脏病，也可无症状。可通过血管影像学检查或者运动负荷评估，对杂合子 FH 进行危险分层从而指导治疗强度。

纯合子型家族性高胆固醇血症

  纯合子 FH 通常指出生时检测到 LDL-C 水平升高 4 倍以上，导致胆固醇在肌腱、皮肤、血管等部位沉积。严重患者甚至在早期可出现所有大血管床动脉粥样硬化。

  未经治疗的患者很难活过 20 岁。纯合子 FH 患者在 10 岁以内可出现临床症状，早期通常表现为黄色瘤，好发与拇指和食指之间， LDL-C 水平 > 500 mg/dL (13 mmol/L)。

  动脉粥样硬化病变的严重程度与高 LDL-C 水平持续时间成正比。该类患者通常死于早发心肌梗死，除此之外，主动脉瓣狭窄及瓣上狭窄也是死亡的高危因素。故通常都需要主动脉瓣置换和强化降脂治疗。

  无论有无症状，CTA 均能在该类患者检查到 CAD 的存在，同时也可检测动脉斑块评估主动脉瓣膜上情况以及监测冠脉内膜狭窄程度。

  由于瓣膜和瓣膜上区域受到血流动力学损害，即使 LDL-C 水平降低后，主动脉也可能存在持续性损害。经胸和经食管超声心动图可评估主动脉瓣及瓣上情况。B 超可用于检测颈动脉斑块和狭窄。

  在纯合子 FH 患者中，CAD 风险相对较高且疾病进展迅速。临床医师在诊断该疾病的同时需评估患者的动脉粥样硬化水平，特别是冠脉粥样硬化水平。

诊断

  目前国际上需对家族性高胆固醇血症进行正式诊断编码，将疾病分为纯合子 FH 、杂合子 FH 以及存在 FH 家族史。有了明确的疾病编码，可提高社会对该疾病的认识以及对患者的追踪。

  有研究对患者的 LDL-C 水平、临床表现、CAD 家族史、DNA 标记进行评分，如若评分 >5 则高度提示该病的可能。

  FH 患者进行基因检测所花的费用相对较高，同时在合并有肌腱黄色素瘤的患者中仅有 70%-80% 进行基因检测，而在无临床症状的患者中检测率更低。故运用影像检查进行初步筛查，筛查可疑患者进一步性基因检测，可提高基因检测率。

  在儿童中，如若未进行基因筛查，可通过追查其阳性家族史和 LDL-C 水平 > 4 mmol/L 进行诊断。但是需先排除其他继发性高脂血症的原因，包括甲低、肾病综合征、阻塞性肝疾病、高脂饮食。

检查

  目前心血管风险指南指出绝大多数患者发现明显升高的 LDL-C 水平，但是没有被诊断为 FH。对该类患者建立一套完整的监测指南是很有必要的，包括家族史检查，但是这会产生不菲的费用。这可能会成为该疾病诊断的局限，宣传对 FH 的认识是很有必要的。

  对 FH 进行基因咨询可提高患者对 FH 的认识。但是基因检测敏感性目前仍有待探究。部分患者可表现为 FH 临床特征，但是基因检测却未检测到基因突变。故在临床上需跟患者强调，并教育患者检测阴性并不代表患者并未患 FH 或不是因基因突变而引起高胆固醇血症。

  FH 并不会引起出生缺陷或者其他怀孕相关不良反应。宫内暴露在高 LDL-C 水平与新生儿早发的血管改变相关。

治疗

  FH治疗跟LDL-C水平相关，而非基因异常情况或者其他临床症状。指南建议该类患者可在 8~10 岁时进行药物治疗。只有一些 LDL-C 水平明显升高且合并其他危险的患者需在更早的年龄进行药物治疗。

  现在，普伐他汀批准在 8 岁的儿童中使用，而其他的他汀药物批准在 10 岁以后开始使用。早期治疗是很有必要的，但是儿童中并无明确的目标水平。是否将 LDL-C<100 或 130 mg/dL，或者降低 LDL-C 50% 水平仍无明确定论。

  在他汀治疗之前，需评估患者的肝功酶和肌酐水平。治疗过程如发生肌肉疼痛可考虑中断药物治疗。女性怀孕期间禁止使用该药。开始治疗后 1 月至 3 月内需监测肝功，日常饮食可食用低脂饮食、低胆固醇饮食。

转自：心血管事件

责编：Sami