动脉粥样硬化机制和干预研究,学术动态,医心网

2008-01-31 10:59:04 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。来自骨髓的多能干细胞可分化为成血管细胞,并进一步分化成造血干细胞和成血管的内皮祖细胞。在血管部位的内皮祖细胞可分化为动脉或静脉的内皮祖细胞,分别构成动脉或静脉的血管内皮。   　　来自骨髓的多能干细胞有两部分,其一为功能较强者,可通过生长性炎症,促使内皮祖细胞补充和完全修复破损的血管内皮,以促进体内平衡、自身稳定。另一部分为功能不好的退化干细胞,如在老年冠心病患者中,内皮祖细胞的数量减少且功能状态不好,修复能力不强,可造成破坏性炎症,使动脉壁老化,血管壁异常重构。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。   　　3. 炎症学说(针对破坏机制)   　　炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定的斑块变成不稳定的斑块,直到斑块破裂。   　　PROVE IT-TIMI22研究   　　PROVE IT-TIMI22研究是比较8 mg/L洛伐他汀与4 mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效果的临床试验,获得了阳性结果。其结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后最好。如果LDL-C≥70 mg/dl和CRP≥ 2 mg/L,两者均高时,预后最差。如果两个指标中有一项未达标,而另一项达标时,其预后属于中间状态。这提示,单纯降低LDL-C还不能改变预后,如果在改善血脂的同时,也能改善炎症,预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂的问题,还有炎症因素在其中起重要作用。在AS发生和发展过程中可产生多种炎症生物标志物,在病变的不同时期,这些标志物可以起到很好的预警作用。   　　炎症生化标志物   　　ACS是一种多因素疾病,表现为炎症反应、斑块破裂、继发性血栓形成、进行性机械性梗阻以及血流动力学阻塞。越来越多的生物标志物被用于识别具有高危心血管事件的ACS患者。炎症生物标志物有别于心肌坏死和血流动力学应激标志物,它提供的是ACS病理生理学发展过程的信息,能够定量评价心血管特异性炎症,可为临床预测动脉粥样硬化及其并发症提供依据,因而其从众多的生物标志物中脱颖而出,并备受关注。动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂的过程有多种炎症机制参与,包括内皮功能障碍、白细胞迁移、细胞外基质降解和血小板活化。   　　细胞因子和急性期反应物(图2)中 ① 调节白细胞活性的细胞因子,如白介素(IL)-6、10、18,单核细胞趋化蛋白(MCP)-1, 肿瘤坏死因子(TNF) -α, C反应蛋白(CRP), 血清淀粉样蛋白A (SAA)等都可能导致动脉粥样硬化斑块的发生。② 炎症急性期反应产物,如黏附分子中的可溶性细胞间黏附分子(sICAM)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)、可溶性E选择蛋白(sE-selectin,E-S)能够促进单核细胞粘附以及白细胞渗入血管外间隙中,它们可提示内皮细胞的活化程度。ACS时血管性假血友病因子(von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映内皮细胞的活化。③ 内皮细胞激活和白细胞黏附标志物,如髓过氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)、脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 的血浆水平可能反映动脉粥样硬化斑块内的氧化应激程度。④ 氧化应激标志物,如血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子 (PLGF)和肝细胞生长因子(HGF)都是有力的血管生长因子,容易引起斑块不稳定。同时,动脉粥样硬化斑块内的炎症应激亦可刺激血管生成,易导致斑块内出血和斑块不稳定。⑤ 金属蛋白酶类,如基质金属蛋白酶(MMP)1、2、9,妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A),斑块内炎症还会引起MMP活化,降解纤维帽,从而使稳定斑块变得不稳定。⑥ 血小板激活和聚集标志物,如sCD40L、可溶性P选择蛋白(sP-selectin,P-S)水平升高,加之不稳定斑块破裂和(或)糜烂可导致血栓形成。在未出现明显ACS之前,血小板也会被活化,进而直接引起动脉粥样硬化的发生发展。   　　炎症损伤机制   　　LDL渗透入内皮细胞并滞留,经内皮细胞氧化修饰为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)后,成为对机体有害的物质,并被单核细胞吞噬。吞噬了oxLDL的单核细胞变为巨噬细胞,并在内毒素、热休克蛋白等刺激下,分泌炎症细胞因子、蛋白酶、过氧阴离子等导致炎症反应,造成对组织的炎症损害。近年来,巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成和发展中的作用引起人们的重视。巨噬细胞是单核细胞粘附血管壁并游离到内皮细胞下,吞噬oxLDL等后形成。炎症细胞中除了单核细胞外,淋巴细胞也很重要。辅助性T淋巴细胞1型(Th1)可分泌有害的Th1细胞因子,引起炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成,对机体有害。调节T淋巴细胞可抑制Th1细胞因子的分泌,对机体有益。在炎症反应中抗原递呈细胞也有重要作用,其在oxLDL、热休克蛋白、细菌、炎症反应等刺激下,可对Th1和调节性T淋巴细胞进行调控。   　　动脉粥样硬化斑块可分泌?酌干扰素、IL-1和TNF,脂肪组织也可分泌IL-1和TNF,它们可促进IL-6的分泌。IL-6是一种广泛存在的细胞因子,对于白细胞和内皮细胞活化十分重要,它可促进肝脏急性期反应物的产生,如CRP、血清淀粉样蛋白A。IL-6在动脉粥样硬化斑块的肩区表达,通过刺激MMP、MCP-1和TNF-?琢表达导致斑块不稳定。IL-6水平升高还能识别早期介入治疗最可能降低死亡危险的患者。这些结果提示,IL-6水平升高有助于识别病情较重的患者,积极的治疗措施可能对这些患者更有益。   　　炎症因子、自身抗原、微生物等可刺激巨噬细胞、T淋巴细胞分泌促凝血因子、蛋白酶,分解斑块,造成斑块破裂,血栓形成。   　　4. 遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因)   　　遗传—环境相互作用学说是近年来较受关注的学说。因为在此之前的学说不是针对疾病本身,就是强调控制环境因素。近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,AS是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起重要作用。   　　动脉粥样硬化的遗传因素   　　对小鼠实验研究有力提示,在动脉粥样硬化中遗传因素(即内因)在血管壁水平起作用 ( Circulation 2000;101:5-6,75-81 ) 。动脉粥样硬化涉及多种细胞和器官的各种不同生理过程,体内约有100余种基因影响动脉粥样硬化病变的形成。这些基因受环境因素和其他基因的影响而发生改变。用双胞胎研究模型可以揭示影响心脏病及其危险因素的主要遗传因子的影响力。目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平高(40%~60%),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低(45%~75%),甘油三酯水平高(40%~80%),高体质指数(25%~60%),高收缩压(50%~70%),高舒张压(50%~65%),脂蛋白水平高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%~80%),纤维蛋白原水平高(20%~50%),CRP水平高(40%)。还有性别、年龄和家族史等。   [ 本帖最后由 doctor2 于 2008-2-25 11:04 编辑 ]

2008-02-20 09:38:23 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　动脉粥样硬化的环境因素   　　已知的动脉粥样硬化环境因素即后天因素包括:吸烟、饮食、运动、感染、胎儿期环境、空气污染等。先天因素与后天因素相互作用,促进了心血管疾病的发生、发展。   　　吸烟　吸烟增加了外周动脉病、CAD、脑血管病和血运重建术后移植血管闭塞的危险,心血管事件高危者吸烟尤其危险。CAD危险与每日吸烟量有剂量关系,被动吸烟也增加CAD的危险。男性和女性同样易感,但女性的危险性更大。尼古丁和烟草源性化学物质对血管内皮有毒性作用。吸烟增加了LDL水平,降低了HDL水平,提高了循环中一氧化碳浓度(由此可引起内皮缺氧),并促使已经因动脉粥样硬化而狭窄的动脉收缩,同时还可以增强血小板的反应性,有利于血小板血栓的形成,以及增加血浆纤维蛋白原浓度和红细胞压积(Hct),引起血黏滞度增加。   　　糖尿病　胰岛素依赖型糖尿病患者和非胰岛素依赖型糖尿病患者都会更早、更广泛地发生动脉粥样硬化,这是该病普遍性代谢紊乱的一部分,包括血脂异常和结缔组织的糖化。高胰岛素血症损害血管内皮。糖尿病对女性是非常强的危险因素,显著抵消了雌激素的保护作用。   　　肥胖　研究发现,肥胖尤其是男性躯干肥胖是CAD的独立危险因素。高甘油三酯血症常伴有肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗,似乎是低LDL或HDL者及非老年人重要的独立危险因素。并非所有甘油三酯升高都致动脉粥样变。LDL颗粒越小,密度越大,其危险性也越大。   　　体力活动少　久坐的生活习惯与CAD危险增加相关,而经常锻炼具有保护作用。   　　高同型半胱氨酸血症　血同型半胱氨酸升高是由遗传决定的代谢降低,可引起血管内皮损伤,而血管内皮损伤使血管易于发生粥样硬化。   　　单基因遗传与多基因遗传   　　动脉粥样硬化的遗传因素和环境因素相互作用学说提示, 不同个体存在动脉粥样硬化的易患性基因差异。其中大多数疾病并非由影响力大的单一高度外显基因所致(单基因遗传称孟德尔遗传),而是由许多影响力小的基因共同作用引起(多基因遗传为非孟德尔遗传),这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从正常基因变成致病基因,导致动脉粥样硬化的发生。   　　心血管遗传疾病中属于单基因遗传者有家族性高胆固醇血症、肥大性心肌病、马方综合征、先天性长QT综合征等。属于多基因遗传的有高血压、冠心病、房颤等。单基因遗传疾病的特点为单一基因受累,发病率较低,基因变异频率小,每个基因表现蛋白质受损较严重,临床表型具有较大因果关系,遗传效应很大,而与环境因素相关性较小。多基因遗传疾病为多基因受累,发病较为常见,基因变异频率大,呈现多态性,每个基因表现蛋白质受损较轻,易感性小,临床遗传效应较小,而环境因素对其致病有重要影响。   　　基因变异与CHD发病遗传易感性的关系是近年来临床及流行病学研究的焦点。不同人群基因的分布频率各异,基因位点多态性改变可能与动脉粥样硬化遗传易感性相关联。基因频度与正常功能蛋白标准差(SD)的关系研究显示,单基因遗传的正常基因aa变成病变基因Aa的几率很低,其分界限很清楚,正常功能蛋白SD互相分离,距离为5 SD。多基因遗传的正常基因aa变成病变基因Aa的几率很高,正常功能蛋白SD互相重叠严重,界限不清楚,相互间的距离仅为0.5 SD,因此造成临床治疗和基础研究困难。   　　目前,人们在对动脉粥样硬化的发病机制研究中,已经找到一些心血管病的致病基因,这些致病基因在发病过程的不同阶段,在遗传因素和环境因素的作用下,发生变异,并协同导致动脉粥样硬化斑块的发生发展或破裂,乃至导致血栓及心血管事件。这些致病基因也成为药物研究和临床治疗的靶点。   　　二、干预动脉粥样硬化理想药物的条件   　　对动脉粥样硬化发生机制的研究,为临床选用理想治疗药物打下了基础。   　　基于目前所认识的发病机制,干预动脉粥样硬化的理想药物应具备5个特点:①显著降低血浆和(或)斑块LDL-C水平;②显著抑制斑块局部氧化应激反应;③显著抑制平滑肌细胞凋亡;④显著抑制斑块炎症反应;⑤显著抑制血小板和凝血因子功能。目前临床应用的西药,一般只具备其中1项基本条件。当今公认最好的抗动脉粥样硬化药物——他汀类药物具备①、②、④ 3个特点。多靶点作用的复方中药有可能同时具备这5个特点。(未完待续)   <IMG height=855 src="http://www.cmt.com.cn/article/080214/a070102.jpg" width=300>   A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组基质金属蛋白酶1(MMP-1)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中P选择蛋白(P-S)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中抗兔巨噬细胞抗体(RAM) -11水平较对照组显著降低。         通心络组斑块中α肌动蛋白(α-actin)表达水平较对照组显著升高。         图4 3组动物腹主动脉斑块免疫组化染色图片 [ 本帖最后由 doctor2 于 2008-2-25 11:05 编辑 ]

2008-02-25 11:04:09 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　三、通心络——干预动脉粥样硬化的理想药物   　　我们对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂的作用进行了研究,证明复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。   　　研究对象   　　雄性纯种新西兰兔30只,腹主动脉球囊拉伤+高脂饮食喂养8周,建立稳定斑块模型。 　　 　　方法   　　8周后将模型兔随机分为3组,每组10只:A组给予通心络1 g/(kg·d)+继续高脂喂养3个月,B组改为普通饮食,C组继续高脂喂养3个月。药物触发建立不稳定斑块模型,采用中国斑点蝰蛇毒(CRVV)0.15 mg/kg予以兔腹膜下注射,30分钟后,经耳缘静脉注射组胺0.02 mg/kg,处死动物前24h、48h行两次药物触发,成功建立兔不稳定斑块模型。检测3组动物的各项相关指标,并进行比较分析。   　　结果   　　1. 腹主动脉斑块的病理检测值通心络干预组斑块纤维帽厚度[(196±52)μm]和纤维帽厚度/内膜中层厚度(IMT)比值(0.34±0.08)与B组相当,显著大于C组(P<0.05),IMT[(703±218)μm]与B组相当,显著小于C组(P<0.05)。提示通心络可明显增加纤维帽厚度,降低IMT,以及增加纤维帽厚度与IMT的比值,说明通心络有稳定斑块的作用。   　　2. 血脂水平通心络干预组总胆固醇[TC,(9.12±6.81)mmol/L]、甘油三酯[TG,(1.19±1.12)mmol/L]水平显著低于C组(P<0.05);低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C,(7.74±3.5) mmol/L ]水平显著低于C组和B组(P均<0.05);高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C,(0.84±0.20) mmol/L]水平组间无显著差异(P>0.05)。提示通心络降低LDL-C和TC的幅度超过50%,说明通心络有很好的降低LDL-C的作用。   　　3.炎症因子水平通心络组纤维蛋白原[FIB,(1.45±0.32) g/L]和白介素18[IL-18,(60.4±14.8) pg/ml]水平显著低于C组(P<0.05);高敏C反应蛋白[hs-CRP,(55.6±18.3 ) ng/ml]、单核细胞趋化蛋白1[MCP-1,(35.7±6.2) pg/ml]、白介素8[IL-8,(7.0±3.8) pg/ml] 、基质金属蛋白酶1[MMP-1,(22.7±1.6) ng/ml]和P选择蛋白[P-S,(10.2±1.6) ng/ml]水平显著低于C组(P<0.01)和B组(P<0.05)。提示通心络有显著的抗炎性因子作用,可使动脉粥样硬化不同时期分泌的炎性因子均显著降低。   　　4. 体表超声指标通心络干预组斑块声学密度回声强度值[AⅡc%,(73.3±9.5)%]显著高于C组(P <0.05),腹主动脉血管IMT[(0.93±0.09)mm]显著低于C组(P<0.01)和B组(P<0.05),而管腔内径(Ds、Dd)、血流速度(Vp、Vm、VTI)等均无显著组间差异。说明通心络有稳定和缩小斑块的作用。   　　5. 血管内超声(IVUS)指标通心络干预组冠脉结扎区心肌范围[LA,(6.93±2.12) mm2] 与C组和B组无显著差异(P>0.05);血管外弹力膜面积[EEMA,(9.48±1.96) mm2]和斑块面积[PA,(2.55±1.04) mm2] 显著小于C组(P<0.05)和B组(P<0.05,P<0.01);管腔面积狭窄率[LAS,(26.89±2.09) %]显著低于C组(P<0.05)(图3,见1月31日C7版)。提示通心络明显减少血管外弹力膜面积、斑块面积,降低管腔面积和狭窄率。说明通心络有明显缩小斑块的作用。   　　6. 斑块免疫组化指标(图4,见2月14日A7版) 通心络干预组MCP-1[(17.8±5.26)%]、MMP-1[(17.93±8.04)%]、P-S[(7.34±0.82)%]、抗兔巨噬细胞抗体11[RAM-11,(13.24±7.21) %]水平均显著低于C组(P<0.01,P<0.05),P-S亦显著低于B组(P<0.01),斑块α肌动蛋白[α-actin,(9.01±4.24)%]表达水平高于C组。说明通心络可减少细胞凋亡。   　　7. 斑块脂质和胶原含量检测通心络干预组斑块脂质含量[(11.98±9.76)%]显著少于C组(P<0.05)(图5,7),而斑块胶原含量[(10.01±2.47)%]多于C组(图6),提示通心络可增大斑块纤维帽厚度并明显减少脂质沉积。   　　8. 腹主动脉斑块炎性因子mRNA表达通心络干预组MCP-1[(41.24±2.83)%]、MMP-1[(20.86±6.55)%]、MMP-3[(17.03±5.07)%]、MMP-12[(18.32±6.74)%]、P-S　mRNA[(16.32±5.83)%]表达水平均显著低于C组(P<0.01),P-S　mRNA表达水平也显著低于B组(P<0.01)。提示通心络显著降低MCP-1、MMP-1、MMP-3、MMP-12、P-S mRNA表达水平,可明显减少斑块脂质含量,增大斑块胶原含量。这说明通心络可增大斑块纤维帽厚度,明显减轻脂质沉积。   　　9. 腹主动脉斑块的破裂率通心络干预组斑块破裂率为0,与 B组相同,并显著低于C组(64%)。说明通心络可稳定腹主动脉斑块,防止不稳定斑块的破裂。     　　结论   　　通心络有效预防斑块破裂的主要分子生物学机制为:显著降低LDL-C水平,全面抑制炎症因子表达,降低纤维蛋白原水平。其主要形态学机制为:显著减少斑块负荷,减少正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度,减轻脂质沉积。 <IMG height=282 src="http://www.cmt.com.cn/article/080221/c100102.jpg" width=200>       A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图5 三组动物腹主动脉斑块油红O染色图片     　　通心络组斑块脂质沉积较对照组显著减少。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图6 三组动物腹主动脉斑块天狼猩红染色图片     　　通心络组斑块胶原较对照组显著增多。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图7 三组动物腹主动脉斑块扫描电镜图像     　　通心络组斑块脂质沉积较对照组显著减少。

2008-01-31 10:59:04 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　与此同时,机体启动了内皮修复机制。来自骨髓的内皮祖细胞迁移至损伤部位,变成内皮细胞的前体细胞以填充脱落细胞的缺损。来自骨髓的多能干细胞可分化为成血管细胞,并进一步分化成造血干细胞和成血管的内皮祖细胞。在血管部位的内皮祖细胞可分化为动脉或静脉的内皮祖细胞,分别构成动脉或静脉的血管内皮。   　　来自骨髓的多能干细胞有两部分,其一为功能较强者,可通过生长性炎症,促使内皮祖细胞补充和完全修复破损的血管内皮,以促进体内平衡、自身稳定。另一部分为功能不好的退化干细胞,如在老年冠心病患者中,内皮祖细胞的数量减少且功能状态不好,修复能力不强,可造成破坏性炎症,使动脉壁老化,血管壁异常重构。所以内皮细胞能否在血管壁发挥作用取决于干细胞的功能状态。   　　3. 炎症学说(针对破坏机制)   　　炎症学说越来越受到重视,他针对的是急性冠脉综合征(ACS)时动脉粥样硬化斑块如何被破坏,即如何从稳定的斑块变成不稳定的斑块,直到斑块破裂。   　　PROVE IT-TIMI22研究   　　PROVE IT-TIMI22研究是比较8 mg/L洛伐他汀与4 mg/L普伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效果的临床试验,获得了阳性结果。其结果显示,单纯降脂或单纯抗炎,都不能很好地改善预后,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后最好。如果LDL-C≥70 mg/dl和CRP≥ 2 mg/L,两者均高时,预后最差。如果两个指标中有一项未达标,而另一项达标时,其预后属于中间状态。这提示,单纯降低LDL-C还不能改变预后,如果在改善血脂的同时,也能改善炎症,预后才能最好。这证明动脉粥样硬化的发病不只是血脂的问题,还有炎症因素在其中起重要作用。在AS发生和发展过程中可产生多种炎症生物标志物,在病变的不同时期,这些标志物可以起到很好的预警作用。   　　炎症生化标志物   　　ACS是一种多因素疾病,表现为炎症反应、斑块破裂、继发性血栓形成、进行性机械性梗阻以及血流动力学阻塞。越来越多的生物标志物被用于识别具有高危心血管事件的ACS患者。炎症生物标志物有别于心肌坏死和血流动力学应激标志物,它提供的是ACS病理生理学发展过程的信息,能够定量评价心血管特异性炎症,可为临床预测动脉粥样硬化及其并发症提供依据,因而其从众多的生物标志物中脱颖而出,并备受关注。动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂的过程有多种炎症机制参与,包括内皮功能障碍、白细胞迁移、细胞外基质降解和血小板活化。   　　细胞因子和急性期反应物(图2)中 ① 调节白细胞活性的细胞因子,如白介素(IL)-6、10、18,单核细胞趋化蛋白(MCP)-1, 肿瘤坏死因子(TNF) -α, C反应蛋白(CRP), 血清淀粉样蛋白A (SAA)等都可能导致动脉粥样硬化斑块的发生。② 炎症急性期反应产物,如黏附分子中的可溶性细胞间黏附分子(sICAM)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)、可溶性E选择蛋白(sE-selectin,E-S)能够促进单核细胞粘附以及白细胞渗入血管外间隙中,它们可提示内皮细胞的活化程度。ACS时血管性假血友病因子(von Willebrand,vWF)迅速增高也可能反映内皮细胞的活化。③ 内皮细胞激活和白细胞黏附标志物,如髓过氧化物酶(MPO)、分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)、脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2) 的血浆水平可能反映动脉粥样硬化斑块内的氧化应激程度。④ 氧化应激标志物,如血管内皮生长因子(VEGF)、胎盘生长因子 (PLGF)和肝细胞生长因子(HGF)都是有力的血管生长因子,容易引起斑块不稳定。同时,动脉粥样硬化斑块内的炎症应激亦可刺激血管生成,易导致斑块内出血和斑块不稳定。⑤ 金属蛋白酶类,如基质金属蛋白酶(MMP)1、2、9,妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A),斑块内炎症还会引起MMP活化,降解纤维帽,从而使稳定斑块变得不稳定。⑥ 血小板激活和聚集标志物,如sCD40L、可溶性P选择蛋白(sP-selectin,P-S)水平升高,加之不稳定斑块破裂和(或)糜烂可导致血栓形成。在未出现明显ACS之前,血小板也会被活化,进而直接引起动脉粥样硬化的发生发展。   　　炎症损伤机制   　　LDL渗透入内皮细胞并滞留,经内皮细胞氧化修饰为氧化低密度脂蛋白(oxLDL)后,成为对机体有害的物质,并被单核细胞吞噬。吞噬了oxLDL的单核细胞变为巨噬细胞,并在内毒素、热休克蛋白等刺激下,分泌炎症细胞因子、蛋白酶、过氧阴离子等导致炎症反应,造成对组织的炎症损害。近年来,巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成和发展中的作用引起人们的重视。巨噬细胞是单核细胞粘附血管壁并游离到内皮细胞下,吞噬oxLDL等后形成。炎症细胞中除了单核细胞外,淋巴细胞也很重要。辅助性T淋巴细胞1型(Th1)可分泌有害的Th1细胞因子,引起炎症反应,促进动脉粥样硬化斑块的形成,对机体有害。调节T淋巴细胞可抑制Th1细胞因子的分泌,对机体有益。在炎症反应中抗原递呈细胞也有重要作用,其在oxLDL、热休克蛋白、细菌、炎症反应等刺激下,可对Th1和调节性T淋巴细胞进行调控。   　　动脉粥样硬化斑块可分泌?酌干扰素、IL-1和TNF,脂肪组织也可分泌IL-1和TNF,它们可促进IL-6的分泌。IL-6是一种广泛存在的细胞因子,对于白细胞和内皮细胞活化十分重要,它可促进肝脏急性期反应物的产生,如CRP、血清淀粉样蛋白A。IL-6在动脉粥样硬化斑块的肩区表达,通过刺激MMP、MCP-1和TNF-?琢表达导致斑块不稳定。IL-6水平升高还能识别早期介入治疗最可能降低死亡危险的患者。这些结果提示,IL-6水平升高有助于识别病情较重的患者,积极的治疗措施可能对这些患者更有益。   　　炎症因子、自身抗原、微生物等可刺激巨噬细胞、T淋巴细胞分泌促凝血因子、蛋白酶,分解斑块,造成斑块破裂,血栓形成。   　　4. 遗传—环境相互作用学说(针对内因和外因)   　　遗传—环境相互作用学说是近年来较受关注的学说。因为在此之前的学说不是针对疾病本身,就是强调控制环境因素。近年来由于遗传学和分子生物学的发展,使人们注意到遗传和环境相互作用对发病的影响。研究显示,AS是基因—基因相互作用、环境—环境相互作用以及基因—环境相互作用的结果。深入研究这些相互作用,对于AS的早期预警、早期预防、早期诊断和早期治疗将起重要作用。   　　动脉粥样硬化的遗传因素   　　对小鼠实验研究有力提示,在动脉粥样硬化中遗传因素(即内因)在血管壁水平起作用 ( Circulation 2000;101:5-6,75-81 ) 。动脉粥样硬化涉及多种细胞和器官的各种不同生理过程,体内约有100余种基因影响动脉粥样硬化病变的形成。这些基因受环境因素和其他基因的影响而发生改变。用双胞胎研究模型可以揭示影响心脏病及其危险因素的主要遗传因子的影响力。目前已知的有明显遗传成分的危险因子及其遗传度(遗传率)分别为:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平高(40%~60%),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低(45%~75%),甘油三酯水平高(40%~80%),高体质指数(25%~60%),高收缩压(50%~70%),高舒张压(50%~65%),脂蛋白水平高(90%),同型半胱氨酸水平高(45%),2型糖尿病(40%~80%),纤维蛋白原水平高(20%~50%),CRP水平高(40%)。还有性别、年龄和家族史等。   [ 本帖最后由 doctor2 于 2008-2-25 11:04 编辑 ]

2008-02-20 09:38:23 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　动脉粥样硬化的环境因素   　　已知的动脉粥样硬化环境因素即后天因素包括:吸烟、饮食、运动、感染、胎儿期环境、空气污染等。先天因素与后天因素相互作用,促进了心血管疾病的发生、发展。   　　吸烟　吸烟增加了外周动脉病、CAD、脑血管病和血运重建术后移植血管闭塞的危险,心血管事件高危者吸烟尤其危险。CAD危险与每日吸烟量有剂量关系,被动吸烟也增加CAD的危险。男性和女性同样易感,但女性的危险性更大。尼古丁和烟草源性化学物质对血管内皮有毒性作用。吸烟增加了LDL水平,降低了HDL水平,提高了循环中一氧化碳浓度(由此可引起内皮缺氧),并促使已经因动脉粥样硬化而狭窄的动脉收缩,同时还可以增强血小板的反应性,有利于血小板血栓的形成,以及增加血浆纤维蛋白原浓度和红细胞压积(Hct),引起血黏滞度增加。   　　糖尿病　胰岛素依赖型糖尿病患者和非胰岛素依赖型糖尿病患者都会更早、更广泛地发生动脉粥样硬化,这是该病普遍性代谢紊乱的一部分,包括血脂异常和结缔组织的糖化。高胰岛素血症损害血管内皮。糖尿病对女性是非常强的危险因素,显著抵消了雌激素的保护作用。   　　肥胖　研究发现,肥胖尤其是男性躯干肥胖是CAD的独立危险因素。高甘油三酯血症常伴有肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗,似乎是低LDL或HDL者及非老年人重要的独立危险因素。并非所有甘油三酯升高都致动脉粥样变。LDL颗粒越小,密度越大,其危险性也越大。   　　体力活动少　久坐的生活习惯与CAD危险增加相关,而经常锻炼具有保护作用。   　　高同型半胱氨酸血症　血同型半胱氨酸升高是由遗传决定的代谢降低,可引起血管内皮损伤,而血管内皮损伤使血管易于发生粥样硬化。   　　单基因遗传与多基因遗传   　　动脉粥样硬化的遗传因素和环境因素相互作用学说提示, 不同个体存在动脉粥样硬化的易患性基因差异。其中大多数疾病并非由影响力大的单一高度外显基因所致(单基因遗传称孟德尔遗传),而是由许多影响力小的基因共同作用引起(多基因遗传为非孟德尔遗传),这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从正常基因变成致病基因,导致动脉粥样硬化的发生。   　　心血管遗传疾病中属于单基因遗传者有家族性高胆固醇血症、肥大性心肌病、马方综合征、先天性长QT综合征等。属于多基因遗传的有高血压、冠心病、房颤等。单基因遗传疾病的特点为单一基因受累,发病率较低,基因变异频率小,每个基因表现蛋白质受损较严重,临床表型具有较大因果关系,遗传效应很大,而与环境因素相关性较小。多基因遗传疾病为多基因受累,发病较为常见,基因变异频率大,呈现多态性,每个基因表现蛋白质受损较轻,易感性小,临床遗传效应较小,而环境因素对其致病有重要影响。   　　基因变异与CHD发病遗传易感性的关系是近年来临床及流行病学研究的焦点。不同人群基因的分布频率各异,基因位点多态性改变可能与动脉粥样硬化遗传易感性相关联。基因频度与正常功能蛋白标准差(SD)的关系研究显示,单基因遗传的正常基因aa变成病变基因Aa的几率很低,其分界限很清楚,正常功能蛋白SD互相分离,距离为5 SD。多基因遗传的正常基因aa变成病变基因Aa的几率很高,正常功能蛋白SD互相重叠严重,界限不清楚,相互间的距离仅为0.5 SD,因此造成临床治疗和基础研究困难。   　　目前,人们在对动脉粥样硬化的发病机制研究中,已经找到一些心血管病的致病基因,这些致病基因在发病过程的不同阶段,在遗传因素和环境因素的作用下,发生变异,并协同导致动脉粥样硬化斑块的发生发展或破裂,乃至导致血栓及心血管事件。这些致病基因也成为药物研究和临床治疗的靶点。   　　二、干预动脉粥样硬化理想药物的条件   　　对动脉粥样硬化发生机制的研究,为临床选用理想治疗药物打下了基础。   　　基于目前所认识的发病机制,干预动脉粥样硬化的理想药物应具备5个特点:①显著降低血浆和(或)斑块LDL-C水平;②显著抑制斑块局部氧化应激反应;③显著抑制平滑肌细胞凋亡;④显著抑制斑块炎症反应;⑤显著抑制血小板和凝血因子功能。目前临床应用的西药,一般只具备其中1项基本条件。当今公认最好的抗动脉粥样硬化药物——他汀类药物具备①、②、④ 3个特点。多靶点作用的复方中药有可能同时具备这5个特点。(未完待续)   <IMG height=855 src="http://www.cmt.com.cn/article/080214/a070102.jpg" width=300>   A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组基质金属蛋白酶1(MMP-1)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中P选择蛋白(P-S)水平较对照组显著降低。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     通心络组斑块中抗兔巨噬细胞抗体(RAM) -11水平较对照组显著降低。         通心络组斑块中α肌动蛋白(α-actin)表达水平较对照组显著升高。         图4 3组动物腹主动脉斑块免疫组化染色图片 [ 本帖最后由 doctor2 于 2008-2-25 11:05 编辑 ]

动脉粥样硬化机制和干预研究

发布于:2008-01-24 09:25

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2017年12月号总.

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