动脉粥样硬化机制和干预研究

发布于:2008-01-24 09:25

　　山东大学齐鲁医院张运　　来源：中国医学论坛报

编者按在清华大学、中华中医药学会共同主办的超微粉技术应用于现代特色中药成果发布暨学术报告会上,山东大学齐鲁医院张运院士报告了近十年来他们对动脉粥样硬化(AS)机制和干预研究的成果并介绍了国际上的最新研究结果。张运院士称,ASTEROID试验证明,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降得越低,斑块缩小越明显,如果有很好的药物治疗,AS是可以治愈的。PROVE IT-TIMI22研究结果显示,只有当LDL-C<70 mg/dl,同时高敏C反应蛋白(hsCRP)<2 mg/L时,患者预后才能最好,证明AS的发病是血脂和炎症因素等共同作用的结果。不同个体存在AS易患性基因差异,这些基因在环境因素和其他因素作用下发生了改变,从而导致AS发生。张运院士等对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂作用进行的研究结果显示,复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。

　　动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见病、多发病,是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。其发病机制历史上有几个重要学说,从不同层面反映了动脉粥样硬化的发病基础。

　　一、动脉粥样硬化的发病机制

　　1. 动脉粥样硬化脂质浸润学说(针对主要外因)

　　动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。有关他汀类药物临床试验中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与冠心病事件的关系研究支持了脂质浸润学说。该研究采用他汀类药物对高危患者进行一级和二级预防,使得发生冠心病事件的比率直线下降。说明血脂水平增高确实是冠心病发病的重要危险因素,两者呈直线相关关系。

　　ASTEROID试验

研究结果今年发表的ASTEROID试验结果证明,将LDL-C水平降到100 mg/dl的目标水平以下,当降至< 80 mg/dl时,采用血管内超声(IVUS)检测发现,冠状动脉斑块体积缩小,并停止生长;当降至60 mg/dl时,斑块体积缩小更显著。LDL-C水平降得越低,斑块缩小得越明显。由此提出,通过大剂量新型他汀[如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)]治疗,可逆转动脉粥样硬化,使斑块消退,两者呈直线相关关系。该研究随访24个月时, IVUS检测显示(图1),管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。这再次证明了脂质浸润学说的正确,如果有很好的药物治疗,动脉粥样硬化是可以治愈的。

　　张院士认为,到目前为止,无论人类还是动物,血脂是惟一可以用来干预,造成动脉粥样硬化动物模型,与临床实践有直接关系的危险因素。在诸多冠心病危险因素中,血脂仍然是最重要的危险因素。

　　ATPⅢ的JAMA述评胆固醇假说已不再是假说。胆固醇水平异常可导致较高的死亡率和患病率,积极治疗可挽救生命已毋庸质疑。认真处理有冠心病或有冠心病危险成人的血脂异常是心血管病治疗中必不可少的组成部分。许多患者和医生认为,在心脏病治疗中血运重建更为重要,但高质量的脂质处理的重要性即使不优于血运重建,至少也应当与之同等重要。( Lauer MS,et al. JAMA, 2001;285:19)

　　COURAGE研究

　　今年发表的COURAGE研究,比较了接受目前最强力的冠心病治疗药物,包括他汀、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、长效β受体阻滞剂、肠道胆固醇吸收抑制剂(可使LDL-C水平降低50%)、抗血小板药物,氯吡格雷和氨氯地平(洛活喜)等治疗[内科强化治疗(OMT),1138例]和接受血运重建术介入治疗 (1149例) 患者的5年生存率。

　　研究结果开始时两组无任何原因死亡和心肌梗死生存率稍有差异,以后两条曲线完全重合,即在试验结束时两组完全无差异。总体生存率、无动脉硬化的冠脉综合征(ACS)生存率、无心肌梗死(MI)生存率,两组也无显著差异,两组的生存曲线几乎完全重合。长期随访过程中无心绞痛发生的情况比较显示,经皮冠脉介入(PCI)治疗+OMT组与单独OMT组基线水平相似(12%对13%),具有可比性;1年(66%对58%,P=0.001)和3年(72%对67%,P=0.02)时两组有显著差异;5年时两组(74%对72%)差异无显著性。这提示,PCI+OMT的强强联合干预与单纯OMT治疗相比,在降低心绞痛发生率方面未显示出加用PCI的优势。

　　研究结论作为稳定性冠状动脉疾病(CAD)患者的初始治疗策略,在OMT治疗中加用PCI治疗并不降低死亡率和MI或其他主要心血管事件的危险。不管是PCI+OMT治疗,还是OMT单独治疗,患者的心绞痛均有改善,但是,在心绞痛治疗中,PCI+OMT治疗确实较OMT治疗有更多的益处。如预期所料,在随访的大部分时间内PCI使心绞痛更好地缓解。但是,OMT治疗也非常有效,随访5年时,两组间的无心绞痛情况没有差异。与OMT治疗比较,PCI+OMT作为稳定性CAD患者的首选治疗方案的花费很高。

　　研究意义 ① 这些结果支持现行的ACC/AHA治疗指南,即对稳定性CAD患者,可以安全地推迟实施PCI。如果已经开始并维持应用强化的多种药物治疗,即使对于广泛的多支血管病变且运动诱发心肌缺血的患者亦如此。② 对于绝大多数的稳定性CAD患者,可以安全地首先应用最佳的药物治疗和针对多个治疗靶点的强化治疗而不首先进行PCI,其中2/3的患者在长期随访过程中甚至可能不需首次血运重建治疗。

　　该研究说明,目前在采用最好的OMT治疗情况下,在稳定性冠心病治疗中PCI治疗开始逐渐减少了其市场。这也进一步说明,脂质浸润学说虽然十分古老,但对于动脉硬化的发病和治疗都有重要的意义。

　　2. 损伤-反应学说(针对增生机制)

　　损伤-反应学说针对的是斑块的增生及平滑肌细胞表形的改变,提出的根据是发现了血小板生长因子。由于近年发现内皮功能损害是动脉粥样硬化发病的首要和最早环节,因此内皮功能学说已经超越了损伤反应学说。现在知道,功能损害在解剖学损害之前很早就发生了。最早发生于血管的是舒张功能受损,而这时内皮细胞、血管管壁没有任何显微镜下可见的病变,惟一的改变是一氧化氮(NO)释放减少,过氧化物增多,氧离子增多,这些都只是功能性损害的表现。我们可以通过主动脉缺血后再灌注试验了解NO释放减少的情况。

　　近年研究证明,机体对于血管内皮损伤的重要反应机制是来自骨髓的内皮祖细胞修复功能,如果修复充分,则产生所谓“再生性炎症”,否则会发生“破坏性炎症”,加重内皮损伤和血管重构。当内皮功能损害进一步加重时,可致其通透性升高,低密度脂蛋白、巨噬细胞渗透至管壁下,并释放细胞因子,召唤白细胞滚动、粘附在管壁内皮细胞上,与P选择蛋白、细胞黏附因子、血管内皮基质相互粘附,相互作用。粘附于管壁内皮细胞上的白细胞(以单核细胞为主)逐渐通过内皮细胞渗透进入管壁下,单核细胞在细胞因子的刺激下变成巨噬细胞,进一步形成泡沫细胞,促使细胞生长因子释放,介导淋巴细胞聚集在损伤部位,而导致炎症效应,并共同促进炎症过程,促进平滑肌增生,内皮细胞脱落,造成内皮细胞结构性损害。(未完待续)

　　图1 血管内超声检测管腔面积和斑块面积图像

　　ASTEROID试验中瑞舒伐他汀治疗后随访24个月时,血管内超声检测显示管腔面积由6.16 mm2减小到 5.96 mm2,动脉粥样硬化斑块面积由10.16 mm2减至5.81 mm2。

上一篇：2020 ACC专家共识：口服抗凝药患者出血管理的决策路径

下一篇：抗氧化剂治疗动脉粥样硬化性疾病新方向

相关文章:

评论列表：（评论 12 ）以下网友评论只代表网友个人观点，不代表本站观点。

2008-02-25 11:04:09 by: doctor2

山东大学齐鲁医院     张运   　　三、通心络——干预动脉粥样硬化的理想药物   　　我们对中药通心络稳定易损斑块,防止斑块破裂的作用进行了研究,证明复方中药通心络的多靶点作用可能较好地弥补西药作用的单一性。   　　研究对象   　　雄性纯种新西兰兔30只,腹主动脉球囊拉伤+高脂饮食喂养8周,建立稳定斑块模型。 　　 　　方法   　　8周后将模型兔随机分为3组,每组10只:A组给予通心络1 g/(kg·d)+继续高脂喂养3个月,B组改为普通饮食,C组继续高脂喂养3个月。药物触发建立不稳定斑块模型,采用中国斑点蝰蛇毒(CRVV)0.15 mg/kg予以兔腹膜下注射,30分钟后,经耳缘静脉注射组胺0.02 mg/kg,处死动物前24h、48h行两次药物触发,成功建立兔不稳定斑块模型。检测3组动物的各项相关指标,并进行比较分析。   　　结果   　　1. 腹主动脉斑块的病理检测值通心络干预组斑块纤维帽厚度[(196±52)μm]和纤维帽厚度/内膜中层厚度(IMT)比值(0.34±0.08)与B组相当,显著大于C组(P<0.05),IMT[(703±218)μm]与B组相当,显著小于C组(P<0.05)。提示通心络可明显增加纤维帽厚度,降低IMT,以及增加纤维帽厚度与IMT的比值,说明通心络有稳定斑块的作用。   　　2. 血脂水平通心络干预组总胆固醇[TC,(9.12±6.81)mmol/L]、甘油三酯[TG,(1.19±1.12)mmol/L]水平显著低于C组(P<0.05);低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C,(7.74±3.5) mmol/L ]水平显著低于C组和B组(P均<0.05);高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C,(0.84±0.20) mmol/L]水平组间无显著差异(P>0.05)。提示通心络降低LDL-C和TC的幅度超过50%,说明通心络有很好的降低LDL-C的作用。   　　3.炎症因子水平通心络组纤维蛋白原[FIB,(1.45±0.32) g/L]和白介素18[IL-18,(60.4±14.8) pg/ml]水平显著低于C组(P<0.05);高敏C反应蛋白[hs-CRP,(55.6±18.3 ) ng/ml]、单核细胞趋化蛋白1[MCP-1,(35.7±6.2) pg/ml]、白介素8[IL-8,(7.0±3.8) pg/ml] 、基质金属蛋白酶1[MMP-1,(22.7±1.6) ng/ml]和P选择蛋白[P-S,(10.2±1.6) ng/ml]水平显著低于C组(P<0.01)和B组(P<0.05)。提示通心络有显著的抗炎性因子作用,可使动脉粥样硬化不同时期分泌的炎性因子均显著降低。   　　4. 体表超声指标通心络干预组斑块声学密度回声强度值[AⅡc%,(73.3±9.5)%]显著高于C组(P <0.05),腹主动脉血管IMT[(0.93±0.09)mm]显著低于C组(P<0.01)和B组(P<0.05),而管腔内径(Ds、Dd)、血流速度(Vp、Vm、VTI)等均无显著组间差异。说明通心络有稳定和缩小斑块的作用。   　　5. 血管内超声(IVUS)指标通心络干预组冠脉结扎区心肌范围[LA,(6.93±2.12) mm2] 与C组和B组无显著差异(P>0.05);血管外弹力膜面积[EEMA,(9.48±1.96) mm2]和斑块面积[PA,(2.55±1.04) mm2] 显著小于C组(P<0.05)和B组(P<0.05,P<0.01);管腔面积狭窄率[LAS,(26.89±2.09) %]显著低于C组(P<0.05)(图3,见1月31日C7版)。提示通心络明显减少血管外弹力膜面积、斑块面积,降低管腔面积和狭窄率。说明通心络有明显缩小斑块的作用。   　　6. 斑块免疫组化指标(图4,见2月14日A7版) 通心络干预组MCP-1[(17.8±5.26)%]、MMP-1[(17.93±8.04)%]、P-S[(7.34±0.82)%]、抗兔巨噬细胞抗体11[RAM-11,(13.24±7.21) %]水平均显著低于C组(P<0.01,P<0.05),P-S亦显著低于B组(P<0.01),斑块α肌动蛋白[α-actin,(9.01±4.24)%]表达水平高于C组。说明通心络可减少细胞凋亡。   　　7. 斑块脂质和胶原含量检测通心络干预组斑块脂质含量[(11.98±9.76)%]显著少于C组(P<0.05)(图5,7),而斑块胶原含量[(10.01±2.47)%]多于C组(图6),提示通心络可增大斑块纤维帽厚度并明显减少脂质沉积。   　　8. 腹主动脉斑块炎性因子mRNA表达通心络干预组MCP-1[(41.24±2.83)%]、MMP-1[(20.86±6.55)%]、MMP-3[(17.03±5.07)%]、MMP-12[(18.32±6.74)%]、P-S　mRNA[(16.32±5.83)%]表达水平均显著低于C组(P<0.01),P-S　mRNA表达水平也显著低于B组(P<0.01)。提示通心络显著降低MCP-1、MMP-1、MMP-3、MMP-12、P-S mRNA表达水平,可明显减少斑块脂质含量,增大斑块胶原含量。这说明通心络可增大斑块纤维帽厚度,明显减轻脂质沉积。   　　9. 腹主动脉斑块的破裂率通心络干预组斑块破裂率为0,与 B组相同,并显著低于C组(64%)。说明通心络可稳定腹主动脉斑块,防止不稳定斑块的破裂。     　　结论   　　通心络有效预防斑块破裂的主要分子生物学机制为:显著降低LDL-C水平,全面抑制炎症因子表达,降低纤维蛋白原水平。其主要形态学机制为:显著减少斑块负荷,减少正性血管重构,显著增加纤维帽厚度和斑块密度,减轻脂质沉积。 <IMG height=282 src="http://www.cmt.com.cn/article/080221/c100102.jpg" width=200>       A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图5 三组动物腹主动脉斑块油红O染色图片     　　通心络组斑块脂质沉积较对照组显著减少。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图6 三组动物腹主动脉斑块天狼猩红染色图片     　　通心络组斑块胶原较对照组显著增多。         A组(通心络组)　　　 B组(普通饮食组)　　　C组(高脂饮食组)     图7 三组动物腹主动脉斑块扫描电镜图像     　　通心络组斑块脂质沉积较对照组显著减少。

2010-09-21 19:29:03 by: 匿名用户

由工部风机台《风电设备制造行业准入标准》。其中，提到风电<a href="http://www.sy-ycfj.com">风机</a>机组生产企业必冷却塔备生产单机容量2.5兆瓦及以上、年产量100万千瓦以<a href="http://www.isunfly.net">冷却塔</a>上所需要的生产条件和全部生产配套设施。近日，则有消息称由国家能源局牵头制定<a href="http://www.syfengji.cn">风机</a>的我国《风电并网技术标准》计划于8月份公布，很大程度上也叉车风电设备商的技术。目前，关于《技术标准》的严厉程度仍是众说纷纭，但中国能源学会副会长周搬运车就表示，“仅《准入标准》，能达到要求的目前<a href="http://www.cn-sen.com">除湿机</a>不超过10家。一旦该标准实施，不合格的企业今后在税收、土地、贷款等方面都得不到优惠，只剩下被淘汰<a href="http://www.cn-wwp.com">叉车</a>的命运。”“也有消息说，正式稿会比征求意见稿更严厉。” 孙洪刚告诉记者。风机出海：技术薄弱是拦路虎第三梯队的企业们忙着避免被淘汰，优势的风电设备企业则把目光投向了国际市场。在5月底举行的美国达体育直播拉斯风电展会上，金风科技董事长武钢高调宣布美国金风开业的消息。虽然金风原定于6月22日登陆H股一事未能如愿，但武钢日前则向本报记者表示，其国际化战略依旧，“未来3-5年，我们的海外<a href="http://www.cn-wwp.com">堆高车</a>业务要占整体业务的<a href="http://www.008zhibo.com">直播吧</a>的1/3

<1 2 3