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ACC.2008会议专题

doctor2 发布于:2008-05-05 17:00

　　回味2008 ACC精彩时刻

　　2008年3月29日至4月1日，第57届美国心脏病学会(ACC)年会在美国芝加哥召开，众多对临床有着深远影响的大型研究结果问世。随着时间的逝去，更多理性思考后积淀的精华有待慢慢品味。

　　来源：中国医学论坛报（下同）

[ 本帖最后由 doctor2 于 2008-5-6 08:42 编辑 ]

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2008-05-05 17:47:56 by: doctor2

复旦大学附属华山医院心脏科     李勇李剑   　　ASTEROID研究结论——强效调脂可抑制甚至逆转斑块进展 　　ASTEROID研究入选507例冠心病患者,冠脉造影评估其冠脉病变狭窄程度为20%~50%。结果显示,接受40 mg瑞舒伐他汀治疗2年后,患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降至61.1 mg/dl,降低了53.3%;高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增至48.3 mg/dl,增加了13.8%;冠脉造影显示病变的平均最小管腔直径(MLD)由原来的1.65 mm增至1.68 mm;病变的直径狭窄程度也由37.3%降至36.0%。 　　早在2006年,ACC大会就公布了ASTEROID研究的第一项血管内超声(IVUS)分析结果。本次的冠脉造影结果再一次证实了IVUS的评价结果,并进一步证明,如果他汀能使LDL-C的降低程度超过50%、HDL-C升高达到14%,就有可能有效抑制甚至逆转冠脉斑块的进展。  　　该研究结果进一步发展了REVERSAL研究的结论,使得“LDL-C越低越好”的声音不绝于耳。但是,单一他汀治疗在临床应用中存在两个“瓶颈”:一是耐受性的限制,即由于他汀的不良反应导致一定比例的患者无法耐受治疗;二是在他汀剂量加倍时,其降低LDL-C的效应并不能相应加倍,某种他汀还可能使HDL-C随其剂量增加而降低。因此,在安全的前提下联合应用降低LDL-C的药物便可能成为未来的方向。     　　JUPITER研究提前结束——他汀益处将添新证 　　JUPITER研究在本届大会上宣告提前结束。该研究纳入15000例无心血管疾病证据的患者,其LDL-C<130 mg/dl,但C反应蛋白(CRP)高于正常。研究者将入选患者随机分入20 mg/d瑞舒伐他汀组或安慰剂组,观察在有炎症证据的人群中,使用他汀是否可减少心血管事件。JUPITER的研究者透露已存在“可靠的证据”证明他汀的益处,研究因而提前结束。人们推测JUPITER研究最终结果的公布,必将对他汀的抗冠脉粥样病变作用提供新佐证。     　　PLASMA研究探索血脂干预新靶点——Varespladib可显著降低LDL-C水平 　　新药临床Ⅲ期试验——PLASMA研究评价了分泌型磷酸酯酶2选择性抑制剂varespladib对LDL-C和高敏CRP的影响。结果表明,在为期8周的治疗期间,varespladib 250~500 mg/d能显著降低分泌型磷酸酯酶2及LDL-C的水平。尤为重要的是,varespladib能显著减少小而密LDL-C,并降低LDL-C被氧化的程度,但对白三烯B4和高敏CRP无显著影响。     　　STRADIVARIUS研究结论——利莫纳班对斑块作用不甚明确  　　该项随机、双盲、安慰剂对照研究在代谢综合征患者中考察了中枢大麻样受体拮抗剂利莫纳班(rimonabant)对预防冠脉粥样硬化斑块进展的作用,共纳入839例腹型肥胖的高危冠心病患者。结果显示,与安慰剂相比,利莫纳班(20 mg/d)治疗18个月使参试者体重减轻4.3 kg,腰围缩小4.5 cm,同时还可显著降低LDL-C、TG和高敏CRP水平,并升高HDL-C水平;然而主要终点——粥样硬化斑块体积百分比(PAV)的变化尽管在利莫纳班组有所减小,但与安慰剂组相比未达显著差异;次要终点——总的动脉粥样硬化斑块体积在利莫纳班组显著减小。治疗期间,利莫纳班组焦虑症、抑郁症、胃肠道不适及勃起功能障碍的发生率显著高于安慰剂组。 　　该研究提示,虽然利莫纳班可改善代谢参数,但对抑制粥样硬化斑块进展的作用不甚明确,且安全性和患者耐受性欠佳,这一结果为利莫纳班原本灿烂的临床前景添了一抹阴翳。     　　ENHANCE研究“零结果”令人回味 　　在距离ENHANCE研究结束18个月之后,其结果终于在ACC会议上公布了。该研究将720例家族性高胆固醇血症的患者随机分入辛伐他汀80 mg组或辛伐他汀80 mg联合依折麦布10 mg组,随访24个月。结果发现,联合治疗组平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)的变化为0.0111 mm,与单药治疗组无显著差异(0.0058 mm,P=0.29)。而与此同时,联合组平均LDL-C水平相比单药组进一步降低了16.5%,甘油三酯(TG)及CRP的降幅也高于单药组。那么,对于这个动脉粥样硬化进展的“零结果”,问题到底出在哪里?     　　问题1 颈动脉IMT是否具有过去认定的临床意义? 　　有学者认为,颈动脉IMT作为一个影像学指标,目前仍未能证实其意义大于LDL-C或CRP。然而,目前已有大量研究表明,颈动脉IMT与冠脉造影或切片证实的冠脉粥样硬化程度呈正相关。更有一项随访8.8年的研究证明,每年0.03 mm的IMT进展会导致冠脉事件的发生率增加两倍。同期,在《新英格兰医学杂志》上发表的述评中,Brown和Taylor教授认为“颈动脉IMT进展的减缓尽管不能保证事件发生率的下降,但如果没有颈动脉IMT进展的减缓,则不太可能获得心血管事件发生率的降低”。     　　问题2 ENHANCE研究结果有别于ASAP研究的原因何在? 　　事实上,ENHANCE研究的设计是以2001年发表的ASAP研究为模版的,此两项研究均由Kastelein教授领导,试验设计、患者基线情况和颈动脉IMT的测量方法也基本相同。ASAP研究的结果显示,治疗2年后辛伐他汀组和阿托伐他汀组LDL-C分别降至4.81 mmol/L和3.88 mmol/L。阿托伐他汀组的颈动脉IMT减少了0.031 mm,辛伐他汀组则增加了0.036 mm。造成这两项研究区别的原因在哪里? 　　首先,ENHANCE研究中的基线IMT远低于ASAP研究(0.695 mm对0.925 mm)。家族性高胆固醇血症的患者在既往10~20年间普遍接受了他汀或多种药物的联合治疗。进入研究前的长期治疗是否改变了这些患者的斑块性质,使得斑块内脂质缺失,从而增加了斑块的稳定性?然而有学者指出,ENHANCE研究中有19%的患者在入选时并没有服用他汀,这些患者联合使用辛伐他汀和依折麦布的效果也并不优于单用辛伐他汀;基线时IMT大于中位数的患者也未从加用依折麦布中获益。 　　其次,依折麦布降低LDL-C的作用机制不同于他汀,主要通过减少肠道吸收来降低LDL-C。在POSCH研究中,回盲部旁路手术不但可减少LDL-C吸收,也减少了心血管事件的发生,结合ENHANCE的结果,令人不禁要问,到底是谁才是冠心病的“罪魁祸首”?因为现有的LDL-C与心血管事件的临床证据均来自他汀的研究结果。事实上,他汀对于HDL-C、TG和脂蛋白(a)也有一定的影响。如果他汀治疗带来的这种变化有超越比例的益处,则依折麦布对于HDL-C和TG作用的缺失可能有重要的意义。此外,他汀还有调脂以外的作用,如抗炎、抗氧化及改善内皮功能等。因此,我们需要更深入地进行LDL-C研究,例如,是否存在LDL-C各种亚型?是否某些亚型更易被氧化?某些LDL-C才是真正的致病关键因素? 　　再次,有学者担心,是否由于依折麦布存在未知的危害而抵消了LDL降低带来的益处。依折麦布可能引发其他致粥样硬化的基因调节机制,包括抑制清道夫受体B1(SRB1)及ATP结合盒转运体A1(ABCA1)。尽管依折麦布仅以片段的形式吸收,但仍不能排除其对某些基因表达的促进或抑制作用会产生一些意想不到的效果。 　　图1 胆固醇合成与排泄示意图 　　LDL分子由胆固醇酯及外面包被的磷脂和载脂蛋白B-100构成。肝脏分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)是LDL的主要前体物质,由甘油三酯(TG)和胆固醇酯等组成。在肌肉和脂肪组织中,VLDL脱去TG,转化为LDL。LDL经血循环到达肝细胞表面,通过与LDL受体结合而进入肝细胞,在溶酶体的作用下发生降解,胆固醇残留物进入胆固醇池。肝细胞的胆固醇水平可负向调解LDL受体的数量。他汀类药物即是通过抑制肝胆固醇合成初期的限速酶而发挥降低胆固醇合成的作用。 <IMG height=1383 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c0501.jpg" width=269 align=right>

2008-05-05 17:51:21 by: doctor2

上海瑞金医院高血压科上海市高血压研究所     初少莉   　　在刚刚结束的2008 ACC会议上,一场题为《盐皮质激素异常作为高血压的病因被低估了吗?》的辩论会吸引了众多与会者,使与会者对于原发性醛固酮增多症在高血压病因中是否被低估的问题有了新的认识。     　　正方 　　辩手:美国伯明翰阿拉巴马大学Calhoun教授 　　论点:长期以来,盐皮质激素异常——即原发性醛固酮增多症(简称原醛)的患病率被低估 　　论证1:上世纪90年代后原醛患病率发生变化 　　1955年,Conn最早提出Conn综合征(后被定名为原醛),该综合征主要表现为高血压伴严重低血钾、高钠血症及碱中毒,尿中含有潴钠作用的激素。而后原醛一直被认为是一种少见疾病,在高血压中所占的比例为0.4%~4%。但自上世纪九十年代起,原醛的患病率发生了重大变化。澳大利亚和美国梅奥医院的研究表明,原醛的患病率达12%~13%。     　　论证2:在高血压人群中,血压水平越高,原醛患病率越高 　　智利一项研究表明,1、2、3级高血压患者中原醛的比例分别为2%、8%和13%。几个不同地区的研究表明,在顽固性高血压患者中,原醛的患病率约为17%~22%(见图1)。 　　结论:原醛是高血压的常见病因。在普通高血压人群中患病率约为10%,而在顽固性高血压患者中为20%左右。这些数据是基于科学客观的评价,即在非选择性的患者中,进行前瞻性、且经过“确认试验”所得出的结果。 　　而早期报告的多是在高血压伴自发性低血钾患者中得出的结果。但现在大家意识到,出现自发性低血钾已非原醛的早期阶段;在发生自发性低血钾之前,高血压早已存在。因此,在高血压伴低血钾的患者中筛查及确诊原醛,势必低估了原醛的患病率。     　　反方 　　辩手:美国得克萨斯大学西南医学中心Kaplan教授 　　论点:盐皮质激素异常作为高血压的病因未被低估 　　论证1:对患者的“选择性”影响筛查结果 　　现在高血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)的发生率如此之高,最可能的原因是研究者对患者存在“选择性”,因此,不能完全代表普通高血压人群的患病率。在所谓的“非选择性”高血压患者中进行的两项研究显示,ARR升高者仅占10%~20%。     　　论证2:ARR筛查结果一半为假阳性 　　在ARR升高的患者中,有50%是假阳性,因为醛固酮也被抑制。那么,为什么在高血压患者中ARR升高的比例这么高?据Kaplan教授分析有如下几个原因。 　　1. 血浆肾素活性(PRA)随年龄增长而下降。高血压患者多为中老年人。1976年Gughrie等研究发现, PRA随年龄增长而降低;而血浆醛固酮水平并不具有这种明显的年龄依赖性(见图2)。同时,PRA是ARR的主要决定因素,所以,高血压患者ARR升高的高发现象,最有可能反映了PRA随年龄下降的趋势(见图2)。 　　2. 多种代谢危险因素影响醛固酮水平。在高血压患者中,肥胖和代谢综合征非常多见。2001年Hypertension杂志上发表的一项研究表明,在高血压患者中,肥胖者不论是卧位还是立位的ARR均显著高于非肥胖者(见图3)。另一项涉及356例原发性高血压患者和102例对照者的研究发现,血浆醛固酮水平与血浆胰岛素水平呈正相关。对其中64例高血压患者进行钳夹试验的结果证实,葡萄糖代谢清除率与血浆醛固醇水平呈反比。Bochud等还发现,随着代谢危险因素的增多,血浆醛固酮水平显著升高;而PRA的改变未达显著差异。 　　以上研究说明,肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征,在促进高血压发生、发展的同时,也使ARR升高。其主要的机制为:①肥胖时脂肪组织肾素血管紧张素系统(RAS)激活,形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),直接或间接促使血压升高,引起一些心血管疾病,并刺激肾上腺分泌醛固酮;②脂肪酸、尤其是非酯化脂肪酸的增多,可独立于Ang II直接促进肾上腺分泌醛固酮;③盐皮质激素敏感性的增强及更多刺激因子的产生,可进一步促进肾上腺醛固酮的分泌;④高胰岛素血症及瘦素的增多,可通过兴奋交感神经,促进高血压的发生与发展。 　　3. 肾上腺结节数和重量随年龄增长而增加。在原醛确诊试验中表现为阳性的患者,有2/3为双侧肾上腺增生。Gordan和 Stowassen等研究发现,在1368例确诊原醛的患者中,只有24%为单侧腺瘤。为什么多数原醛患者为双侧肾上腺增生?Tracy等在100例无高血压的尸体解剖中发现,肾上腺结节数和重量均随着年龄增长而显著增加,与16~24岁组相比,65~88岁组的平均结节数由1.6个增至6.5个,重量由3.7 g增至4.5 g。     　　论证3:ARR不能准确预测疗效 　　一项随机双盲交叉试验纳入51例低肾素、高ARR、以往对螺内酯具有较好降压反应的高血压患者,给予螺内酯、苄氟噻嗪、阿米洛利等药物治疗,并以安慰剂、氯沙坦作为对照,旨在证明螺内酯的降压作用优于其他类降压药。入选患者平均血压为151/97 mmHg,血钾4.1 mmol/L, ARR为35。每种药物至少治疗5周。结果显示,苄氟噻嗪2.5 mg组的降压作用不及5.0 mg组,也不及小剂量螺内酯组(50 mg),除此之外,其余药物(不论剂量大小)的降压作用均无显著差异(见图4)。该研究提示,对于高ARR患者,螺内酯类药物的降压作用并不优于其他类降压药,因此,对于血钾、醛固酮正常的原醛患者,应放弃将ARR比值作为疗效预测指标。     　　论证4:原醛的诊断费用昂贵 　　对于醛固酮不能正常抑制的患者,要想除外原醛,还须进一步评价;而原醛的定位、定性又需要进行双侧肾上腺静脉采血(AVS)。对于这样昂贵的检查过程,Kaplan教授算了一笔帐,以100例高血压患者为基数,最终可能治愈1例患者的医疗费用高达25万美金。故Kaplan教授建议,应在高血压伴低血钾或伴肾上腺偶发瘤(adrenal incidentaloma)的患者中筛查原醛,而不必在其他高血压患者中进行ARR筛查。 　　结论:除非经进一步证实这一昂贵的原醛筛查过程能获得更好的结果,否则应该适可而止了。因为,ARR筛查常常是假阳性,确诊性检查除价格昂贵外,还可能造成伤害。因此,对于正常血钾性高血压患者,只要血压能够得到很好的控制,确诊原醛与否对于患者来讲并没有任何影响。     　　关键点 　　● 对患者的“选择性”影响筛查结果 　　● ARR筛查结果一半为假阳性 　　原因:①血浆肾素活性随年龄增长而下降;②多种代谢危险因素影响醛固酮水平;③肾上腺结节数和重量随年龄增长而增加。 　　● ARR不能准确预测疗效 　　● 原醛的诊断费用昂贵   <IMG height=213 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c060101.jpg" width=362> 图1 顽固性高血压患者原醛患病率     <IMG height=211 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c060102.jpg" width=377> 　　图2 原发性高血压患者PRA及醛固酮水平与年龄的关联     <IMG height=214 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c060103.jpg" width=338> 　　图3 肥胖及非肥胖者的ARR水平   <IMG height=236 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c060104.jpg" width=368> 　　图4 降压药物效果比较

2008-05-05 17:52:58 by: doctor2

大庆第一医院心内科     温尚煜   　　本次ACC年会公布了一系列有关Cypher的最新临床研究数据。这些数据从不同层面再次向世人证明了Cypher出色的疗效和令人信服的安全性。     　　1. 迄今最大规模的荟萃分析MEGA证实药物支架的长期疗效和安全性 　　Ajay Kirtane和Gregg Stone在会上报告了目前介入治疗领域中规模最大的荟萃分析——MEGA。该荟萃分析囊括了目前入选大于100例、随访超过1年的所有关于Cypher(SES)、紫杉醇洗脱支架(PES)和金属裸支架(BMS)对比的52项随机、对照、注册研究,总入选病例数超过18万例。对其中22项随机、对照研究中的1万例患者进行分析,结果表明,药物洗脱支架(DES)具有降低死亡率和心肌梗死发生率的趋势,靶血管血运重建率(TVR)较BMS降低55%。对另外30项注册研究中的17.4万余例患者分析表明,DES相比BMS死亡率、心肌梗死发生率和TVR分别降低了20%、11%和47%,均有显著差异。 　　从死亡率、心肌梗死发生率和TVR三方面,无论是随机对照研究还是注册研究,无论在处方适应证(on-label)还是非处方适应证(off-label)中使用DES,不同亚组分析结果均显示,DES在显著降低TVR的同时至少与BMS一样安全。 　　该荟萃分析充分反映了真实世界中高危患者的结果,但由于ACC投稿截止日期的限制,本次会议上仅公布了研究的初步结果以及死亡率、心肌梗死发生率和TVR三方面资料,包括最受关注的晚期血栓发生率等重要指标在内的全面报告将于几周后陆续发表。     　　2.急性心肌梗死药物支架治疗研究——马萨诸塞研究和MULTI-STRATEGY研究 　　急性心肌梗死介入治疗时应使用DES还是BMS一直是近年来介入领域的争论热点。马萨诸塞研究和MULTI-STRATEGY研究均表明,急性心梗患者应用DES获得更多临床益处的同时,主要不良心血管事件(MACE)和血栓发生率并未增加。 　　1.马萨诸塞研究 　　该研究最终纳入7216例ST段抬高心肌梗死(STEMI)和NSTEMI患者,其中4016例单纯置入DES(PES:28%,Cypher:72%),3200例仅置入BMS,从每组中各选取2629例患者进行配对观察(NSTEMI:1221例,STEMI:1302例)。2年随访结果显示,DES和BMS组死亡率分别为10.4%和13.2%(P=0.002),再梗死发生率两组无显著差异,DES组的TVR显著低于BMS组,分别为15.5%和20.8(P<0.001)。该结果表明,DES和BMS均不增加急性心肌梗死患者死亡率和再梗死率,但DES可显著降低STEMI患者2年死亡率和TVR。 　　2. MULTI-STRATEGY研究 　　该研究共纳入754例急性STEMI患者。8个月随访结果显示,Cypher组与BMS组比较,MACE发生率(7.8% 对 14.5%,HR: 0.52,P=0.004)和TVR(3.2%对10.2%,HR: 0.31, P≤0.001)较低, 而且该结果不受Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的影响。 　　以上两项研究充分说明DES治疗急性STEMI和NSTEMI安全有效。     　　3. 非处方适应证应用研究——MATRIX 　　MATRIX旨在研究Cypher在真实世界中的表现,共纳入1510例患者(2876处病变)。处方适应证为原发单支血管病变,长度< 30 mm,同时可参照的血管直径为2.5~3.5 mm。但86%的患者属于非处方适应证范围。1年随访结果显示,服用氯吡格雷组(n=1101)患者的死亡率为1.4%,显著低于停用氯吡格雷组(n=236)的4.8%。因此,1年内停用氯吡格雷是死亡率增加的预测因素。2年随访中除病变长度是不良事件(死亡或心肌梗死)的预测因素以及多支血管置入支架增加晚期血栓发生外,其他非处方适应证患者使用Cypher不良事件均未见增加。MATRIX研究结果证实了Cypher在非处方适应证中应用的安全性。 　　总之,本次ACC会议上公布的众多关于Cypher的最新研究均充分证实,无论在处方适应证还是在非处方适应证中,无论在稳定型心绞痛还是在急性心肌梗死治疗方面,与BMS相比,DES在显著减少再狭窄的同时还可兼顾安全性,而且不增加不良事件。

2008-05-05 17:54:43 by: doctor2

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科     朱大龙   　　读者来信 　　临床中常见到糖尿病合并心衰(心功能Ⅲ级以上)的患者,使用胰岛素控制血糖效果不佳,且胰岛素用量极大,对此类患者的血糖该如何控制? 　　——上海华山医院吴晞     　　随着糖尿病发病率的增长,糖尿病合并心衰的患者也在增多,两者经常伴发出现,且患者预后不好。   　　迄今,关于糖尿病合并心衰的降糖治疗模式多是依据观察性研究的结果,以下就几种常见降糖药物在糖尿病合并心衰治疗中的利弊进行分析。     　　胰岛素目前,胰岛素仍是治疗糖尿病合并心衰的主要用药之一。对于1型糖尿病,胰岛素是唯一选择;对于2型糖尿病,胰岛素的使用多在口服药不能控制血糖后选用,可单独应用或与口服药联用。   　　除控制血糖外,胰岛素还具有抗炎、舒张血管、间接改善心肌收缩功能的作用。但另一方面,胰岛素可增加水钠潴留从而有可能加重心衰,特别是使用大剂量胰岛素时。有观察性研究发现,使用胰岛素治疗的患者死亡率增加,但经分析,胰岛素和死亡率之间并非因果关系,而是由于需要胰岛素治疗的患者病情往往较重。     　　胰岛素增敏剂关于胰岛素增敏剂的使用需要非常谨慎。一方面,此种治疗可预防和延缓胰岛素的使用;而另一方面,胰岛素增敏剂由于存在明显的副作用,使其在临床的应用非常棘手。   　　噻唑烷二酮类药物(TZD)单用或与其他药物联用可有效降低血糖,同时具有改善血脂、减轻血管炎症、改善内皮功能等心血管益处。然而,TZD具有增加体重和加重水肿的副作用,特别是与胰岛素联合使用时。因此对于心功能Ⅰ、Ⅱ级的心衰患者可使用TZD,但需密切观察,警惕水肿、体重增加等副作用及心衰症状加重;对于心功能Ⅲ、Ⅳ级者不建议使用TZD。   　　近期,美国FDA对TZD给出警告,提出对于某些患者,TZD可引起或加重心衰,而且目前对于TZD是否可增加心梗危险仍存在争论,因此TZD对心血管的影响仍不确定。   　　二甲双胍二甲双胍有增加高危患者发生乳酸酸中毒的危险,特别是当肾功能不全使二甲双胍排泄率降低时。既往,心衰是二甲双胍使用的禁忌证,这是由于心衰时心脏泵功能不全、过度利尿等因素改变了肾脏血流的结果。的确,自1995年二甲双胍上市后,FDA接受了几例有关二甲双胍致乳酸酸中毒的报告,多是发生于心衰情况下。虽然近期FDA去除了心衰是二甲双胍使用禁忌证的规定,但仍提出这类患者使用二甲双胍须十分小心,应仔细评估体液和肾功能的状况。     　　其他药物目前尚缺少关于肠促泌素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、胰淀素(Amylin)类似物在糖尿病合并心衰中应用的研究报告。但值得关注的是,有研究发现心脏有GLP-1受体的存在;动物研究的初步结果提示,GLP-1有改善缺血后左室功能的作用。   　　总体而言,对糖尿病合并心衰的患者也应进行生活方式干预治疗,包括饮食控制、适度可耐受的运动及体重控制。治疗药物的选择首选胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。与其他非糖尿病患者一样,糖尿病心衰患者在积极控制血糖的同时,应合理使用利尿剂减轻心脏负荷,改善心肌收缩,因为纠正心衰对血糖的控制至关重要。

2008-05-05 17:56:41 by: doctor2

北京阜外心血管病医院     刘国仗   　　2008年3月31日美国芝加哥时间早上10:15,美国心脏病学会(ACC)第57届年会上,备受瞩目的以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利为核心的高血压联合治疗研究——ACCOMPLISH(对收缩期高血压患者行联合治疗以减少心血管事件)研究结果终于浮出水面。该研究是迄今为止规模最大、以ACEI贝那普利为基础的联合治疗作为起始治疗、以心血管发病率和病死率为终点的研究。30个月的随访结果显示,ACEI贝那普利与钙离子拮抗剂(CCB)氨氯地平或氢氯噻嗪联合治疗,血压控制率高达80%,是目前为止所有多中心临床试验中血压控制率最高者。这项具有里程碑意义的研究进一步夯实了以ACEI为基础的高血压联合治疗策略,为提高血压达标率提供了更优化的治疗策略。     　　研究设计 　　ACCOMPLISH研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究,共纳入美国和欧洲约550个中心11462例患者,入选标准为年龄≥60岁、收缩期高血压(SBP≥160 mmHg)患者并伴有心血管或肾脏疾病或靶器官损害证据,或年龄≥55岁但有两种或更多心血管疾病或靶器官损害证据者。 　　基线时78%的受试者使用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或ACEI,67%使用他汀,63%使用抗血小板药物。50%受试者肥胖(平均BMI=31 kg/m2),60%合并糖尿病。几乎所有受试者(97%)均接受降压治疗,其中74%曾使用2种及以上降压药,92%降压治疗1年以上,63%治疗5年以上,但基线时血压达标者(<140/90 mmHg)仅占37%。这些基线特征提示临床医师应对这些高危或极高危高血压患者采取更积极、更有效的治疗措施。 　　依据研究方案,所有受试者经过2周初筛期后,符合入选标准的患者被随机分入两个联合治疗组,接受ACEI贝那普利20 mg +氨氯地平5 mg 或贝那普利20 mg+氢氯噻嗪(HTCZ) 12.5 mg治疗,逐步上调至40 mg+10 mg和40 mg+25 mg。 　　研究主要终点为发生第一个心血管事件(非致死性、有临床证据的急性心梗,非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、心脏复苏、冠脉血管成形术)或死亡的时间。计划随访5年。     　　研究结果 　　1. ACEI贝那普利为基础的联合治疗显著提高血压控制率 　　在入组前,大部分患者的血压未得到控制(基线达标率仅37.5%)。平均随访30个月后,患者总体血压控制率增至80%(图1),血压得到控制的患者增加了1倍以上。平均收缩压从145 mmHg降至130 mmHg以下,50%的患者无需再加用其他降压药物。     　　●意想不到的血压控制率—— 　　该研究采用了以ACEI贝那普利为基础的联合治疗,血压控制率是目前为止所有多中心临床试验中最高的(图2),且6个月时低血压发生率仅为1.8%。这主要得益于初始即应用了两种药物联合治疗,即ACEI贝那普利/CCB氨氯地平和ACEI贝那普利/HTCZ,表明联合治疗作为高血压起始治疗相对于单一药物而言是安全有效的,是更积极的血压治疗策略。老年收缩期高血压患者由于血管僵硬度明显增加,血压达标率很低,要使这些高危或极高危患者血压达标较难,而该研究如此高的血压控制率还得益于在短时间内药物加至最大剂量——1个月内将贝那普利剂量增至40 mg。治疗6个月后,两组血压控制率就达到73%,30个月时高达80%,收缩压则降至130 mmHg以下,也是既往试验所不能及的,这为高危患者血压达标提供了一种有效方法。并且,使用靶剂量贝那普利不仅能迅速有效降压,还可带来降压外心脑肾保护作用。     　　2. ACEI贝那普利联合CCB显著降低心血管事件发生率 　　平均随访39个月,与贝那普利/HCTZ治疗者相比,贝那普利/氨氯地平联合治疗者获得了更好的心血管保护——心血管事件发病率和死亡率降低20%(P=0.0002)(图3),心血管硬终点(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心梗)危险降低20%(P=0.007),而且患者因不稳定心绞痛住院和行冠脉血管成形术等情况减少,从而提高了患者生活质量,改善了预后。 　　两组收缩压仅相差0.7 mmHg能否解释20%的心血管事件发病率和死亡率降低?众所周知,对于高危高血压患者,血压是心血管事件的强独立危险因素,微小血压下降即可转化为临床益处。Levington研究(Lancet 2002,360∶1903)证实:收缩压下降2 mmHg,卒中死亡危险降低10%,缺血性心脏病死亡危险降低7%。但从ACCOMPLISH中期结果看,两组血压差异仅0.7 mmHg, 并不能全部解释主要终点20%的下降,因此,还要考虑药物本身对血管和代谢的影响。多项研究表明,ACEI贝那普利具有显著的降压和降压外心脑肾保护作用。贝那普利与氨氯地平对血管保护具有协同作用如增加内皮细胞NO生成,改善内皮功能,贝那普利可以改善胰岛素抵抗,氨氯地平对糖代谢的影响是中性的。但利尿剂对血管无保护作用,而且对糖代谢有不利影响,部分抵消了贝那普利的有益作用。因此,该研究中贝那普利/氨氯地平使血管事件发病率和死亡率降低20%主要是建立在ACEI贝那普利良好的血管保护基础上,同时贝那普利与氨氯地平对代谢和血管保护的协同作用进一步加强了两药联合治疗时的心血管益处。     　　●ACEI贝那普利在联合治疗中核心地位得到巩固—— 　　ACEI对高危高血压患者的益处已被广泛证实,因此ACCOMPLISH研究中两组都使用ACEI贝那普利。ACEI作为降压药已应用20余年,并被证实对老年、心衰、心梗、糖尿病、慢性肾病及动脉粥样硬化患者均有益。AASK、HOPE 研究证实,ACEI能减少心脏死亡、非致死性心梗、卒中、终末期肾病及心衰并发症,改善胰岛素抵抗,减少新发糖尿病,亦降低糖尿病患者心血管疾病发病率。 　　除降压之外,ACEI的益处主要与其作用机制有关,基础及临床证据证实,ACEI抑制血管收缩,改善内皮功能,强化抑制粥样硬化进展及血栓形成,进一步发挥靶器官保护作用。 　　2001年发表的关于ACEI的欧美专家共识中对目前常用ACEI亲和力排序的结果显示,贝那普利与喹那普利与血浆或组织ACE亲和力都最高。越来越多的证据(如BAFF、AIPRI、ESBARI、ROAD、HOPE等)证实,高组织亲和力ACEI 能更好地改善内皮功能,保护靶器官,从而改善患者预后。ACCOMPLISH研究进一步加强了ACEI贝那普利在联合治疗中的核心地位。     　　研究临床意义 　　●ACCOMPLISH研究为降低高血压高危患者的心血管危险提供了一种更优化的治疗策略,为起始联合治疗提供了强有力的证据。 　　ACCOMPLISH研究是高血压试验设计的一次革新——起始即联合治疗。该研究采用ACEI贝那普利和CCB氨氯地平联合治疗达到了极高的血压控制率,并较ACEI/利尿剂组心血管事件发病率和死亡率降低20%。 　　该研究结果对目前的治疗指南提出了挑战,当前指南多推荐高血压起始采用单药治疗,且推荐使用利尿剂作为初始治疗药物之一,在联合治疗方案中,利尿剂也被推荐为重要的组成成分。正如ACCOMPLISH研究主要研究者美国密歇根大学Kenneth Jamerson教授在ACC年会上公布研究结果时所言:“ACCOMPLISH研究显示ACEI/CCB联合治疗可降低高危高血压患者心血管事件发生率和死亡率,并且为将来高血压治疗指南的修改提供了证据。” 　　总之,越来越多的证据显示,多数高血压尤其是高危或极高危患者需要联合治疗才能达标,特定药物联合如ACEI贝那普利/CCB可更有效改善患者预后。ACCOMPLISH研究为高血压患者起始即采用以ACEI贝那普利为基础的联合治疗提供了证据,再次巩固了ACEI在高血压联合治疗中的重要地位,为临床医生选择优化的联合降压方案提供了强有力的循证证据。     <IMG height=196 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c080101.jpg" width=277> 图1 贝那普利/氨氯地平联合治疗组血压控制率高达80%   <IMG height=192 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c080102.jpg" width=263>  图2 ACCOMPLISH研究中的血压控制率是既往研究中最高者   <IMG height=186 src="http://www.cmt.com.cn/article/080424/c080103.jpg" width=286> 图3 贝那普利/氨氯地平联合治疗组累计事件发生率降低20%

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