北京大学人民医院心内科  陈红

    血脂异常在动脉粥样硬化发生发展的过程中起了非常重要的作用，大量循证医学已证实他汀类降脂药物不仅仅有效降脂，而且具有明确的抗动脉粥样硬化作用，是一个具有里程碑意义的药物。

    但是随着肥胖、糖尿病、代谢综合征等代谢性高危因素的流行，冠心病的防治受到了前所未有的挑战。以往大规模临床和流行病学研究显示，他汀类药物通过降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C），以及有效控制血压和血糖，可以使心血管事件明显减少，但大血管事件(包括心肌梗死和脑卒中)和微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变和神经病变）非常显著的残留心血管风险仍然在大多数患者中持续存在。

    因此，如何继续降低这些剩留的心血管风险就成为人们关注的一个焦点。降低剩留心血管风险的主要应用策略如下：

    1．提倡健康的生活方式

    改变生活方式是血脂异常患者降低剩留血管风险的基础及首要治疗，合理饮食和规律运动是改变生活方式的基石。另外，还包括减轻体重、戒烟、作息规律等。健康的生活方式不仅能改善血脂异常，还可有效降低血脂异常所致的心血管事件风险。

    2．考虑LDL-C进一步下降

    一般选择他汀的强化治疗。但是他汀的强化治疗，尽管可以显著降低大血管事件风险，但是至今没有证据支持它可以降低总的死亡率，残留大血管风险仍很高，并且随着他汀类药物剂量的增加，不良事件的发生率也随之增加。因此针对降低大血管风险需要他汀外调脂药物。 

    近年来，研究者们在积极地寻找能够进一步降低LDL的新药。这些降低LDL新药的潜在治疗靶点包括：微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂；以及基因疗法如apo-B核苷酸；PCSK9抑制剂；甲状腺激素类似物；鲨烯合成及作用相关酶抑制剂，而最后一类新药是目前研究比较透彻的。在胆固醇生物合成路径中，鲨烯是进入特异性胆固醇生物合成的第一步，和鲨烯相关的酶，其作用位点是在他汀类药物作用位点的下游。因此对这些相关酶的抑制，可能更直接地抑制胆固醇的生物合成，并且可能会避免他汀类药物所带来的一些副作用，例如肝功异常、肌病、横纹肌溶解等。这类新药的代表药物TAK-475已经进入了III期临床，但是这些酶相关的抑制剂是否最终能够应用于临床还有待于更多的临床证据。

    3.血脂相关的其他危险因素

    包括高密度脂蛋白（HDL）以及甘油三酯（TG）。流行病学研究提示HDL的降低以及TG的升高都是独立于LDL-C水平的心血管事件强有力的预测因素，因此对两者的干预可能会进一步降低剩留的心血管风险。

    在Framingham心脏研究中，结果显示HDL-C的浓度和心血管相对危险呈非常显著的负相关，因此人们希望通过升高HDL-C来降低残余心血管风险。基于HDL的治疗目前主要包括两种方式，一是非药物治疗，第二个是药物治疗。

    在非药物治疗当中包括健康饮食、规律运动、戒烟等，这些措施都可以升高HDL-C，但是它的升高幅度有限，一般在5%到10%左右。

    临床已经应用的药物，例如盐酸贝特类、他汀类药物可以不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇，但是它们升高HDL-C的幅度也是有限，不能满足临床的需要。所以研究者也在积极地寻找新的潜在治疗靶点。这些新的治疗靶点，主要是针对HDL的胆固醇逆转运作用，以及针对HDL上最重要的载脂蛋白（Apo AI和Apo AII）的治疗。在研发的众多新药物中，目前研究比较透彻的是胆固醇酯转运蛋白抑制剂即CETP抑制剂，进行到III期临床研究的药物是Torcetrapib，其四个主要临床研究结果却令人们大失所望。在这四项研究中，虽然可以看到HDL-C显著地升高，但是临床终点评估不仅没有达到预期，反而还伴随更高的心血管事件发生率和死亡率。这四项研究的失败也使人们对于胆固醇的关注更趋于理性，从单纯的关注HDL-C的数量，转而进一步关注HDL的功能和其代谢。

    除了升高HDL的治疗以外，联合治疗也是一种很好的策略，能够全面改善血脂的异常，那么目前的联合治疗主要是基于他汀类药物的联合治疗，包括合用依折麦布、盐酸贝特类、胆酸螯合剂等药物。

    他汀类和贝特类药物是临床应用最为广泛的两类降脂药物，两者的合用，效果如何？最新发表的ACCORD研究，主要目的是评价单用他汀或者联合贝特类药物对高危糖尿病患者心血管危险性的影响。研究入选了5518例2型糖尿病的高危患者，平均随访大约4.7年。研究结果显示，联合治疗并没有对主要终点出现进一步的影响。结论是：和辛伐他汀单药物治疗相比，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗，并不进一步降低心血管死亡、非致死性心梗或非致死性脑卒中的危险。但是这个研究我认为仅仅是开始，对于联合治疗的评估还有待于进一步更详细的研究，从而对其做出正确的评价。

    最近，新英格兰杂志发表了一项新的联合治疗研究，是他汀类药物加一个甲状腺激素的类似物Eprotirome，这是一项随机双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究，评价在他汀治疗基础上，联合甲状腺激素的类似物治疗高胆固醇血症的患者的安全性和有效性。结果令人振奋，在长达12周的治疗后，接受甲状腺激素类似物治疗的患者，其LDL-C水平、载脂蛋白B（apo B）的水平、甘油三酯以及脂蛋白Lp (a)这些致动脉粥样硬化的脂蛋白水平均出现明显的下降，而且这种下降呈剂量依赖性。但是由于这个研究的样本量比较小，而且它的时间比较短，因此它的最终进入临床还需要进一步的证据支持。

    4. 脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）

    除了对血脂异常的关注以外，还有一个领域非常值得关注，即脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2），这是一个新型的炎症标志物。它与LDL的关系非常密切，磷脂酶A2在人体循环中约有80%是由低密度脂蛋白携带；此外，它与系统性炎症的标志物CRP相比，具有更高的血管炎症特异性，是血管炎症高度特异性的标志物；并且它的自身变异性很小。

    目前有关磷脂酶A2的研究是从不同层面进行的，流行病学和临床研究已明确显示磷脂酶A2是心血管事件(包括心肌梗死和卒中)的一个独立预测因子，在病理学和功能学研究方面，更进一步证实了磷脂酶A2不仅是一个标志物，而且它直接参与了动脉粥样硬化的形成。

    我们目前也对磷脂酶A2进行了一些相关研究，包括对磷脂酶A2调节因素的探讨，磷脂酶A2在动脉粥样硬化病变形成中的影响，以及它和临床事件包括急性冠脉综合征和稳定性心绞痛相关性的一些研究。  

    我们的研究和国外的研究都证实磷脂酶A2是一个具有非常重要作用的炎症标志物，而且它是脂质和炎症之间相互连接的枢纽，因此抑制磷脂酶A2的活性很有可能成为一个非常有前景的潜在治疗靶点。

    目前开发的磷脂酶A2的抑制剂主要有这三类，其中比较重要的是嘧啶酮类及其衍生物，代表药物是Darapladib，现在这个药物已经进入III期临床研究。目前正在进行的两项关于磷脂酶A2抑制剂的临床研究，其中一项是STABILITY研究，这是一项全球多中心随机双盲安慰剂对照的研究，目的是评价磷脂酶A2抑制剂对于慢性冠心病患者主要复合终点的影响，预期入选的病例是15500例。

    另外一项磷脂酶A2抑制剂的研究——SOLID研究，是评价磷脂酶A2抑制剂在急性冠脉综合征人群中对主要终点的影响。由于磷脂酶A2是一个炎症标志物，对它的抑制并不会影响血脂，因此STABILITY研究和SOLID研究将会为动脉粥样硬化的炎症学说提供进一步有力的证据。

    小结

    如何降低当前标准治疗（包括降脂、控制血压血糖）后剩留的心血管风险，是近来人们探讨的热点。降低剩留风险的主要策略，首先，生活方式的调节仍然是最关键最安全的一种方式；第二，是在进一步降低LDL-C的同时，关注血脂其他的危险因素；另外还有一些新的领域值得期待。应强调的是，动脉粥样硬化的治疗是一个涉及多靶点的治疗，因此包括控制血脂血糖血压在内的多靶点的全面干预才是一个治疗的根本。

    文章来源：好医生