文 / 沈卫峰 上海交通大学医学院附属瑞金医院

 
    联合应用阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板疗法，已被广泛用于接受内科治疗、冠脉血运重建（PCI 或/ 和CABG）的非ST 段抬高急性冠脉综合征患者、接受溶栓治疗的ST 段抬高心肌梗死患者以及接受选择性PCI 的患者，并使其缺血性心血管不良事件明显减少。同时，双联抗血小板治疗也使PCI 后支架血栓形成发生率显著降低。

    但是，P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷是一种前药（pro-drug），需经肝脏细胞色素P450（ CYP450）系统代谢后才发挥作用。为此，氯吡格雷的抑制血小板作用的个体变异性较大。一般认为，约30%患者具氯吡格雷“低反应性”，其不良临床事件发生率增高。逐步增加氯吡格雷剂量或CYP450 活性，通过提高活性代谢物浓度，而增强氯吡格雷的抗血小板聚集作用。多种细胞、临床和遗传因素很可能引起氯吡格雷的低反应性，其中充血性心力衰竭、体重增加、心肌梗死和糖尿病是相关条件独立危险因素。

    2010 年欧洲心脏病学会（ESC）年会的主题是“从基因到预后”（From geneticsto outcomes），其中P2Y12 受体阻滞以及基因多态性与抗血小板治疗的关系倍受关注。基因多态性（特别是影响氯吡格雷代谢的基因，CYP450 2C19*2 等位基因）引起功能丧失（loss-of-function），使氯吡格雷转变为活性代谢产物减低。目前，CYP2C19基因多态性对临床预后的作用尚不完全清楚。Guillaume Pare 等对CURE 试验12,562例非ST 段抬高急性冠脉综合征患者的基线CYP2C19 基因多态性进行分析，发现野生型（wild type）为63%，功能丧失为13%，功能获得（gain-of-function）为24%。CYP2C19 功能丧失等位基因对氯吡格雷的疗效和安全性无影响，而功能获得等位基因对疗效终点具有有益作用。同样，对1156 例高危心房颤动患者的氯吡格雷和安慰剂治疗随机对照研究（随访3.6 年）结果显示，CYP2C19 功能丧失对复合终点事件和出血并发症无明显作用。

    最近，Sibbing 等证明携带CYP450 2C19*2 等位基因（carrier）的急性冠脉综合征患者不良心血管事件发生率增高，支架血栓形成增多。联合应用某些质子泵抑制剂通过竞争性影响CYP2C19 活性，而可能使晚期或极晚期支架血栓形成发生率增高。而利福平增加氯吡格雷活性代谢产物形成，导致P2Y12 受体阻滞和血小板聚集抑制增强。

    Montalescot 指出， 至今已有5 ～ 6 个将基因变异与临床预后相联系的研究。这些研究表明，利用目前临床上现有的CYP2C19基因型简单测试方法，对筛选高危患者和预防支架术血栓形成十分重要。大型荟萃分析显示，与非携带CYP450 功能丧失者比较，这些功能丧失基因变异携带者严重冠脉不良事件的危险性增加30%，死亡率和支架血栓形成发生率也增高。

    美国FDA 于2010 年3 月提出，2% ～ 14% 为代谢较差者（poormetabolizer），进行基因测试有望发现易感人群。JACC/AHA报告CYP2C19多态性占氯吡格雷血小板反应性变异的12%。有报告指出，携带功能丧失等位基因且初始负荷剂量后血小板活性仍较高的患者，大多数在增加氯吡格雷剂量后获得保护性血小板抑制水平。但是，也有研究发现，即使增加氯吡格雷维持剂量，基因多态性仍然影响药物的疗效，且不能有效克服CYP2C19功能丧失等位基因携带者的治疗后血小板活性增高。有研究指出，对这些患者采用三联抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）可进一步抑制血小板聚集。

    新的P2Y12 受体抑制剂普拉格雷（Prasugrel） 和Ticagrelor 与标准的抗血小板药物氯吡格雷相比，具有更强的血小板抑制作用。与氯吡格雷150 mg/d 维持剂量比较，普拉格雷10 mg/d 使PCI 后30 天血小板活性显著减低。但仅在CYP2C19*2 功能丧失等位基因携带者中该差异有显著性意义。ONSET/OFFSET 和RESPOND随机试验的亚组分析显示，Ticagrelor的抑制血小板作用较氯吡格雷起效更迅速，作用更强，且能更快被逆转。Wallentin 等报告PLATO PLATELET 亚组分析的结果，在负荷剂量和维持量治疗时，Ticagrelor 的血小板抑制作用均较氯吡格雷显著增强。对PLATO试验中10,285 例患者的DNA 标本做CYP2C19 和ABCB1 基因多态性测定，并比较Ticagrelor 和氯吡格雷疗效与基因多态性作用的关系。结果发现， 不管是何种CYP2C19 基因型，Ticagrelor 的一级终点事件发生率均低于氯吡格雷。对CYP2C19 功能丧失等位基因的患者，Ticagrelor 和氯吡格雷的一级终点发生率为86.6%和11.2%（P=0.038）; 而不携带CYP2C19 丧失功能等位基因的患者，两种药物治疗的一级终点事件发生率为 8.8% 比10.0%（ P=0.0608）。同样，ABCB1 基因高表达患者，Ticagrelor 治疗组的心血管事件发生率也较氯吡格雷明显降低（8.8% vs. 11.9%）。总之，该研究亚组分析表明，Ticagrelor 的疗效与CYP2C19 以及ABCB1 基因多态性无关。但是，是否其他基因多态性（例如，CYP3A4，CYP3A5）会影响该药的药代动力学和疗效，还需进一步研究。

    目前还在对另外两种新的抗血小板药物进行2 期研究，初步结果令人鼓舞，值得进一步临床试验。NNOVATEPCI 试验将非急诊PCI 患者随机接受直接作用和可逆性P2Y12 受体抑制剂——Elinogrel 或氯吡格雷， 发现Elinogrel 明显改善血小板抑制且并不增加严重出血和轻度出血。尽管其增加气急的发生率，但两种药物治疗的临床预后相似。在另一个研究中，标准治疗加用一种新型蛋白酶激活受体1 拮抗剂E5555，可使冠心病和急性冠脉综合征患者主要心血管事件减少，且并不增加严重出血发生率。

    总之，随着对基因多态性与抗血小板治疗关系的认识逐渐深入，以及新的抗血小板制剂的不断出现，临床疗效和安全性有望进一步提高。

    文章来源：《医心评论》2010年第8期