整理 / 申华 北京安贞医院

    针对GPI 在ACS 中应用的大规模临床研究众多，临床应用具有非常充分的循征医学证据，是指南I 类和II 类指征推荐的药物。但近年来随着新型抗栓药物的发展和相关大规模临床试验结果的发表，GPI 在ACS 中的应用价值受到了质疑。

    在刚刚结束的2010 年TCI 会议上，来自北京朝阳医院的杨新春教授对这一热点问题做了详细介绍。

    冲击首先来自大剂量负荷氯吡格雷的广泛应用。在BRAVE-3 研究中，一共有800 例在24 小时内发病的STEMI 患者入选，拟行PCI 治疗，术前均服用氯吡格雷600mg，随机分为常规阿昔单抗治疗和安慰剂治疗。结果提示，阿昔单抗组30 天血小板减少症发生率高于对照组（1.5％ ：0）。而两组30 天的死亡、MI、卒中、以及TVR 的联合终点事件发生率无显著差异（阿昔单抗组5.0％，安慰剂组3.8％，P ＝ 0.39），6 个月的上述事件亦无显著差异（阿昔单抗组14.2％，安慰剂组13.3％，P ＝ 0.70）。

    而对GPI 更大的冲击来自于新型抗凝药物。HORIZONS AMI 研究是一项多中心前瞻随机试验，比较直接凝血酶抑制剂比伐卢定与普通肝素联合GPI，以及紫杉醇药物洗脱支架或金属裸支架在STEMI急诊PCI 中的效果。在今年的TCT 大会上公布了该研究的2 年随访结果，与应用GPI 比较，比伐卢定组的长期优势仍然存在。与１年的结果类似，比伐卢定的安全性和有效性均明显优于肝素联合GPI。应用比伐卢定可以减少36％的非CABG 相关严重出血事件（两组分别为6.4％和9.6％，P ＜ 0.001）。而在疗效方面，比伐卢定组再次心肌梗死发生率降低25％ ( 分别为5.1％和6.9％，P ＝ 0.038)，心源性死亡率降低41％（分别为2.5％和4.2％，P ＝ 0.005），全因死亡率降低25％（分别为4.6％和6.1％，P ＝ 0.049）。

    但是，之前同样针对高危ACS 患者处理的ISAR-REACT2 研究则得出了不同结论。该研究共入选2022 例患者，也接受了氯吡格雷600mg 负荷剂量，随机分为阿昔单抗组和安慰剂组。结果显示，阿昔单抗组30 天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率明显低于对照组（分别为8.9％和11.9％，P ＝ 0.037），而这种差异在TnI 阳性患者更为明显，两组的30 天复合终点事件发生率分别为13.1％和18.3％（P ＝ 0.02）。在TCT 2009 大会上还公布了DEBATER 研究结果，873 例STEMI 患者急诊PCI 前口服氯吡格雷600mg，随机分为阿昔单抗组和对照组，以及随机应用BMS 和DES。结果显示，阿昔单抗组的30 天靶血管重建失败和支架内支架血栓发生率仍明显低于对照组（分别为1％和7％，P ＜ 0.0001）。

    此外， 正如BRAVE-3 研究者Julinda Mehilli 所指出的，HORIZONS AMI 研究和BRAVE-3 研究中GPI 的不利结果可能与研究中患者死亡率较低有关。BRAVE3 研究中总体死亡率为2.9％，明显低于既往GPI 研究的死亡率。在HORIZONS AMI 研究中，91.5％的患者心功能为Killip Ⅰ级，而在BRAVE-3 研究中，Killip III-IV 级患者也仅占5.5％，高危患者较少，对于高危患者否定GPI 的作用尚为时过早。另外，与单纯口服氯吡格雷比较，静脉应用GPI 起效更快，停药后血小板功能恢复更及时，在急诊PCI中的优势比较突出。而且，与GPI 近百项临床研究比较，比伐卢定的试验证据显然仍不够充分。比伐卢定作用于凝血酶，而GPI 作用于血小板，不同药物通过不同的机制发挥抗栓作用，单纯抗凝（比伐卢定）和抗凝加抗血小板药物（肝素加GPI）之间的作用能否互相取代仍有待进一步探讨。

    因此，虽然新型抗栓药物的研发和最终取代现有药物是不争的趋势，但是在目前，对于高危ACS 患者，GPI 仍然具有重要的临床应用价值。在新型抗栓药物尚不完全成熟的情况下，如何用好GPI 仍然非常重要。所以，近年来国际上对GPI 的临床研究仍处于非常活跃的状态。为进一步提高GPI 的临床疗效，近年来国内外对其临床应用的途径、时机和剂量进行了较多的探讨，公布了较多的大规模临床试验结果。

    一、探讨合理的用药时机：提前应用

    提前应用GPI，理论上可以促使动脉粥样斑块更早和更好的趋于稳定，降低血栓负荷，提高术前的血管血流自行恢复比率，从而有助于改善冠脉血流和心肌灌注，进而改善近远期临床疗效。大样本的注册研究结果证实了这一点，NRMI 注册研究结果（n ＝ 60,770）显示了提前应用GPI对降低ACS 患者住院死亡率的显著作用（OR 为0.88）。纳入5833 例患者的CRUSADE 研究结果表明，早期应用GPI 可以降低住院死亡率5％，降低死亡/ 心梗复合终点事件17％。在ESC2007 公布的Euro Transfer 注册研究(n ＝ 1650) 中，与晚期应用GPI 比较，AMI 患者早期应用组住院死亡率（早期组和晚期组分别为2.8％和5.9％，P ＝0.012）、30 天死亡率（分别为3.9％和7.5％，P ＝ 0.01）和30 天主要心血管事件发生率（分别为5.5％和10.3％，P ＝ 0.004）均明显下降。

    EVEREST 研究为一项随机单中心研究，最终入选93 名NSTEACS 患者，被随机分为以下三组：提前应用替罗非班组、导管室高剂量（HDB）替罗非班组和导管室阿昔单抗组。结果显示：提前应用替罗非班组的TMPG0/1级比率显著低于其他两组，MCE 数值显著高于其他两组，而术后cTnI 水平显著低于其他两组。提示对于早期行冠脉介入的高危NSTEACS 患者，早期使用替罗非班较导管室中使用可以改善组织水平的灌注和减少心肌损伤。

    Beeres 入选446 例AMI 患者，其中138 例在转送至导管室之前应用阿昔单抗，另外308 例在急诊介入治疗开始之前即刻应用。结果提示，早期应用组术前TIMI2-3 级血流获得率为35％，明显高于晚期组（19％，P＜ 0.001）。术后的TIMI 3 级血流获得率分别为91％和83％（P ＝ 0.05）。对6 个月的随访结果进行Kaplan-Meier分析，结果提示早期接受阿昔单抗治疗的无事件生存率和无急性冠脉综合征的生存率均高于晚期组。

    ON-TIME -2 研究是在ON-TIME -1研究基础上发展起来的。在ON-TIME-1研究中，一共507 例AMI 患者入选，其中251 例患者在入院前应用替罗非班，其余256 例在导管室应用。结果提示，早期治疗组TIMI2-3 级的比率为43％，要高于晚期治疗组（34％，P ＝ 0.04）。此外早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率要低于晚期治疗组（分别为60％和73％，P ＝0.002）。但是，两组患者30 天的联合事件发生率为8.6％和4.4％，1 年的死亡/ 心梗联合事件发生率均为7％，均无显著差异。

    与ON-TIME -1 研究中采用的替罗非班静推剂量（10mg/kg）不同, ONTIME-2 研究则采用了25mg/kg 的大剂量静推，应用时机提前至急救车或基层医院，给药后再转运行急诊PCI。其研究结果最早于ACC 2008 大会上公布，结果显示，与安慰剂比较，提前应用替罗非班组ST 段回落明显，而包括死亡、MI、卒中、急诊TVR 和补救应用GPI 的联合终点事件明显降低（33.3％ VS. 26％，P ＝ 0.013）。替罗非班组30 天全因死亡率低于安慰剂组的趋势明显，P 值接近有显著差异（P ＝ 0.051）。在2009 年ACC 大会上，又公布了ON-TIME -2 研究的一年随访结果，提前应用替罗非班可以降低开标组的全因死亡率36％（替罗非班组和对照组分别为3.4％和5.3％，OR ＝ 0.78），而双盲组全因死亡率可以降低37％（替罗非班组和对照组分别为4.4％和7.0％，OR ＝ 0.77）。提前应用替罗非班的患者总体的无事件生存率优于安慰剂组（P ＝ 0.007）。

    二、探讨合理的用药途径：冠脉内应用

    静脉内全身给药由于首关代谢，到达冠状动脉病变处的浓度可能较低，这会降低其治疗效果，更重要的是，由AMI 时梗死相关血管大多无前向血流，静脉内全身给药时药物可能会较难到达冠状动脉病变处。而与静脉全身应用比较，冠脉内应用理论上可以使局部存在高浓度的GPI，有助于药物进入血栓内部，从而起到减少血栓负荷，减少微循环栓塞的作用。

    Wohrle 等人入选403 例行急诊PCI 治疗的不稳定心绞痛或AMI 患者，其中109 例患者为静脉应用组，其余294例患者为冠脉内注射，之后均静脉持续应用12 小时。30 天随访结果表明，冠脉应用组的急诊TVR、MI、死亡的发生率分别为0.3％、0.3％和9.5％，联合事件发生率为10.2％，而静脉应用组分别为4.6％、2.8％和15.6％，联合MACE 发生率为20.2％，冠脉应用组均低于静脉应用（P ＜ 0.05）。而且，无论是在置入支架亚组、单纯球囊扩张亚组，还是心源性休克亚组，这种差异都依然存在。

    LIPSIAbciximab研究发表在2008年的Circulation杂志上，该研究入选154 例接受急诊PCI 的STEMI 患者, 冠脉内应用阿昔单组术后核磁共振测得心梗面积为15.1％，小于静脉应用组（23.4％，P ＝ 0.01）。而且，术后包括死亡、MI、TVR 和心衰的联合事件发生率有下降趋势，P 值接近有显著差异（P ＝ 0.06）。Lversen 在ESC 2009 大会上公布了冠脉内应用阿昔单抗的随机临床研究结果，355 例接受急诊PCI 的STEMI 患者随机分为冠脉内应用和静脉应用组。与静脉应用比较，冠脉应用组的30 天死亡率（两组分别为1.1％和5.3％，P ＝ 0.02）和TVR 比率降低( 两组分别为3.8％和9.4％，P ＝ 0.03)，而两组的轻、重度出血事件没有差异。

    国内，北京朝阳医院曾对STEMI 急诊PCI 时冠脉内应用替罗非班进行了有益的探讨，结果提示，与静脉应用比较，冠脉应用组在术后血流TIMI 分级、心肌TMP 分级、心电图ST 段回落、远端栓塞、以及治疗后5 ～ 7 天的心脏EF 值等方面均显著优于静脉组（P ＜ 0.05）。两组住院期间MACE事件未达到统计学差异，平均住院日亦相同，但是30 ～ 90天（平均57±21 天）随访期间冠脉应用组总的MACE 事件（包括死亡、再梗死、TVR、心绞痛再入院、心功能不全加重、心源性休克发作、恶性心律失常发作）发生率显著少于静脉组（7.1％与30.8％，P ＝ 0.02）。冠脉组发生轻度出血与严重出血并发症有增多的趋势，但未达到统计学差异。

    上述有关冠脉内应用GPI 的研究规模都较小，目前有两项较大规模的临床研究尚在进行中，值得期待。其中，INFUSE AMI 研究共入选452 例拟接受急诊PCI 的前壁AMI患者，采用比伐卢定抗凝。随机分为冠脉内应用阿昔单抗和安慰剂，以及是否接受血栓抽吸，初级终点事件为MRI 测定的心梗面积。CICERO 则入选530 例接受急诊PCI 的STEMI患者，均接受血栓抽吸，随机分为冠脉内和静脉应用阿昔单抗，随访１年。

    三、小分子GPI 在STEMI 急诊PCI 中的作用

    国际上目前常用的GPI 包括阿昔单抗，替罗非班和依替巴肽，前者属于GPIIb/IIIa 单克隆抗体，后两者为合成小分子GPI。以往，有关GPI 在STEMI 急诊PCI 中的应用的临床研究绝大多数为阿昔单抗，而合成小分子GPI 的临床研究以非ST 抬高ACS 多见。因此，以往指南对STEMI 急诊PCI 应用GPI 的推荐中，阿昔单抗为Ⅱ a 指证，而替罗非班和依替巴肽为Ⅱ b 指证。与阿昔单抗不同，小分子GPI 价格低廉；半衰期短，停药后血小板功能恢复快；抗原性弱，血小板减少症发生率低。因此，近年来小分子GP IIb/IIIa 受体拮抗剂在STEMI 直接PCI 中的应用，以及和阿昔单抗比较的临床研究明显增多。

    2008年TCT 大会公布的EVA-AMI 研究比较了阿昔单抗和依替巴肽在STEMI 直接PCI 中的应用，结果发现两组术后60 分钟ST 段回落无差异（阿昔单抗和依替巴肽组分别为58.6％和62.8％，P ＝ 0.7），而且术后6 个月随访发现，包括死亡、MI 和TVR 在内的临床事件发生率也没有差异。次日TCT 大会公布的FATA 研究则比较了阿昔单抗和替罗非班在STEMI 直接PCI 中的应用，结果提示，两组术后心肌Blush 灌注分级无差异（P ＝ 0.39）, 住院期间和30 天随访发现，两组包括死亡、MI 和急诊TVR 在内的临床事件发生
率也没有差异。

    在ACC 2008 大会上公布的MULTISTRATEGY 研究入选了730 例接受急诊PCI 的STEMI 患者，随机分为应用阿昔单抗和替罗非班，以及随机植入BMS 和DES，其正式结果发表在2008 年JAMA 杂志上。与阿昔单抗比较，应用替罗非班术后ST 回落≥ 50％的比率无差异，8 个月随访死亡/心梗事件发生率无亦差异（阿昔单抗：7.5％，替罗非班组：5.9％），而阿昔单抗组血小板减少症的比率则明显增高（P＝ 0.004）。

    在2009 年春季，JACC 和Cardiovasc Intervent 杂志几乎同时发表了两项小分子GPI 在STEMI 急诊PCI 中应用的荟萃研究结果。在JACC 发表的荟萃研究中，DeLuca 共纳入6项随机试验（5 项使用替罗非班，1 项使用依替巴肽），2197 例患者。在Cardiovasc Intervent发表的荟萃研究中，Gurm H 共纳入5 项随机试验，2138 例患者。两项荟萃研究结果均提示，在STEMI 急诊PCI 应用中，采用阿昔单抗或小分子GPI 临床结果没有差异，两组在术后TIMI3 级血流、30 天时死亡率和再发心梗发生率均无显著差异，提示小分子GPI 可以同样有效地应用于STEMI 患者的急诊PCI。

    基于近年来上述临床研究的结果，在2009年11月最新修订的AHA/ACC STEMI 和PCI 指南中，替罗非班和依替巴肽在STEMI 介入治疗中应用的推荐级别上升至IIa，证据等级为B 级。此外，值得注意的是，在上述采用替罗非班的研究中，采用静脉推注剂量均非 RESTORE研究采用的10μg/kg 剂量，而是所谓的“大剂量（HDB）”：25μg/kg。由于常规推注剂量不能获得满意的早期血小板抑制效果，近年来涉及替罗非班的临床研究（FATA、STRATEGY、MULTISTRATEGY 、 ADVANCE 、 ON-TIME 2等）均采用了所谓的“大剂量”替罗非班，该推注剂量实际上已经成为替罗非班的“标准有效剂量”，这也是近年GPI 研究的另一个新进展。

    四、GPI 在抗血小板药物低反应患者中的应用

    口服阿司匹林和氯吡格雷是目前ACS 及PCI 术后患者的常规抗血小板治疗方案。但是，即使坚持服用常规剂量的阿司匹林和氯吡格雷，仍有部分患者发生血栓相关事件，这些患者临床预后不良，死亡率明显增高。有研究提示，“阿司匹林、氯吡格雷抵抗”，或者“抗血小板药物低反应”可能是其重要原因之一。如何处理抗血小板药物低反应是目前临床治疗较为困难的一个问题，除了增加抗血小板药物剂量，加用西洛他唑等方法外，有学者对合用GPI作了有益的探讨。

    Cuisset 在2008 年的JACC 杂志上发表了他的研究，他将149 例氯吡格雷抵抗（ADP 诱导的血小板聚集＞ 70％）的患者随机分为常规双重抗血小板治疗组和加用GPI 组，结果提示，加用GPI 的患者PCI 术后１个月的心血管事件发生率明显降低（19％ VS. 40％，OR 2.8，P ＝0.006）。 两组均无TIMI 重度出血事件。
    3T/2R 研究是由Valgimigli 在欧洲牵头的一项多中心研究，通过血小板功能监测检出阿司匹林抵抗（阿司匹林反应单位＞ 550）和氯吡格雷抵抗（血小板聚集抑制率＜ 40％）。将这些患者随机分为常规双重抗血小板治疗加安慰剂组（n ＝ 131）和加用替罗非班组（n ＝ 132），加用替罗非班组平均应用时间16 小时，停药后未见反弹。研究结果显示，加用替罗非班可以明显降低术后48 小时内肌钙蛋白升高（＞ 3 倍正常值上限）的比率（安慰剂组和替罗非班组的发生率分别为35.1％和20.4％，RR：45％，P ＝0.009），而术后肌钙蛋白升高＞ 5 倍正常值上限比率的降低更加明显，相对风险降低了70％（P ＝ 0.05）。而且，与常规治疗比较，加用替罗非班组术后30 天的临床心血管事件也明显下降（分别为10.7％和3.8％，P ＝ 0.031）。两组在出血事件和血小板减少症发生率方面无显著差异（P ＝ 0.99）。

    文章来源：《医心评论》2010年第8期