文/宋光远  吴永健   国家心血管病中心阜外心血管病医院

    摘要　2010年调查显示中国糖尿病患者已高达9240万，而糖尿病前期的患者更是高达1.48亿，防控形势十分严峻。1998年随着UKPDS结果的公布，糖尿病患者的血糖管理进入了“强化降糖”的时代，其研究显示将糖化血红蛋白控制在7%以下，可以显著减少微血管并发症，并能够一定程度减少大血管并发症的发生；然而2008年ACCORD、ADVANCE和VADT研究显示强化降糖并未减少大血管并发症的发生，甚至会增加死亡率，给糖尿病患者的血糖管理带来了巨大的困惑。强化降糖，何去何从，本文将结合最新临床研究，阐述自己的观点。

    1.强化降糖带来的困惑

    2000年前的糖尿病指南规定2型糖尿病的血糖管理分为三类，控制良好（空腹血糖＜6.0mmol/L，餐后2小时血糖＜8.0 mmol/L，糖化血红蛋白＜7.0%）、控制一般（空腹血糖6.0～7.8mmol/L，餐后2小时血糖8.0～10.0 mmol/L，糖化血红蛋白7.0%～9.0%）和控制不良（空腹血糖＞7.8mmol/L，餐后2小时血糖＞10.0 mmol/L，糖化血红蛋白＞9.0%）。

    1998年UKPDS入选了3867例平均年龄54岁的新诊断糖尿病患者，受试者基线糖化血红蛋白（HbA1c）8.0%，研究随访10年后强化控制组和对照组分别为7%和7.9%。结果显示其能够显著降低微血管并发症的发生（降低25%，P=0.0099）；同时降低糖尿病相关终点事件（12%，P=0.029）；而大血管并发症虽然有下降趋势，却没有统计学差异，包括死亡（10%，P=0.34）、心肌梗死（16%，P=0.052）。

    研究结束后，两组患者均转为强化血糖控制，1年后 HbA1c差别消失，继续随访10年，原磺脲-胰岛素控制组微血管并发症降低24%，P=0.001；糖尿病相关终点事件减少9%，P=0.04；心肌梗死下降15%，P=0.01；全因死亡下降13%，P=0.007。2005年DCCT后续研究以既往入选的1441例1型糖尿病患者为研究对象，患者基线HbA1c为9.1%，研究结束随访6.5年后强化治疗组和对照组分别为7.4%和9.1%，之后均转为强化血糖控制，17年后两组HbA1c分别为7.9%和7.8%，结果显示原强化降糖组较原对照组心血管病事件发生减少42%（P=0.002），非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡联合终点事件减少57%（P=0.02）。

    自此，强化血糖治疗成为关注的热点，基于以上研究，2007年美国糖尿病学会建议糖尿病患者HbA1c总体目标值定于＜7%。个体目标是不导致明显低血糖情况下尽量降至正常；而国际糖尿病指南更是把HbA1c总体目标值定于＜6.5%。然而2008年随着ACCORD、ADVANCE和VADT研究结果的公布，强化降糖给我们带来了巨大的困惑。

    ADVANCE研究 （action in diabetes and vascular disease）纳入11,140例2型糖尿病患者，平均病程8年。5年
随访显示强化降糖组HbA1c为6.5%，标准降糖组为7.3%，强化降糖组低血糖的发生率明显增加（2.7% vs. 1.5%，
P＜0.001）。结果发现强化降糖组微血管并发症明显降低（9.4% vs. 10.9%，P=0.01），但大血管并发症（HR=0.94，P=0.32）、心源性死亡（HR=0.88，P=0.12）和全因死亡（HR=0.93，P=0.28）在两组之间没有显著差异。

    VADT研究（veterans affairs diabetes trial）纳入了1791例2型糖尿病患者，平均病程11.5年，基础HbA1c为9.4%。随访观察5.6年，强化降糖组HbA1c为6.9%，而对照组为8.4%，强化降糖组低血糖的发生率明显增加（24.1% vs. 17.6%）。研究显示两组患者大血管并发症（HR=0.88，P=0.14）和死亡率（HR=1.07，P=62）没有显著差异。

    而ACCORD研究（action to control cardiovascular risk in diabetes）甚至为我们带来了负面的结果，其纳入了
10,251例2型糖尿病患者，平均病程10年，实施了更加严格的血糖控制，预计强化降糖组HbA1c降至6%以下，对照组控制在 7%～7.9%，1年内强化降糖组HbA1c由8.1%降至6.4%，标准降糖组HbA1c降至7.5%。研究显示随访3.5年时两组患者大血管并发症未见显著差异（HR=0.90，P=0.16），强化降糖组死亡率显著升高（257 vs. 203,P=0.04），研究被迫提前终止试验。而随后强化降糖组转为标准降糖治疗，5年的随访结果同样提示强化降糖会增加死亡率（HR=1.19，95% CI：1.03~1.38），可见强化降糖对高危患者的长期危害。

    强化降糖，究竟何去何从？

    2.如何理解强化降糖带来的困惑

    2.1  强化降糖不是越低越好，而是越早越好

    对比上述临床研究，我们发现UKPDS研究和DCCT研究强化标准是HbA1c＜7%，而后来的ADVANCE研究强化降糖组HbA1c的目标值＜6.5%，VADT研究强化降糖组HbA1c的目标值较对照组降低1.5%；而ACCORD研究甚至要求HbA1c目标值降至6%以下。最终研究显示，血糖控制目标越低非但没有降低大血管并发症，甚至会增加死亡率的发生。究其原因，可能与以下因素相关：第一，在良好的危险因素控制的基础上，强化血糖治疗的效果难以体现，盲目强化降糖必然导致低血糖的发生增加（DCCT研究显示强化降糖使低血糖发生风险增加3倍），多种降糖药物联合应用，增加药物并发症；第二，3个研究入选的糖尿病患者病程均很长（大于10年），这提示这些患者很可能已经存在冠状动脉病变，一定程度上增加了心血管事件发生的风险，使得差异难以体现；第三，强化降糖的策略存在问题，包
括降糖药物的选择、强化降糖的力度选择（ACCORD研究4个月内HbA1c下降1.4%，1年下降1.8%）以及体重的增加等等。 

    而另一方面UKPDS和DCCT纳入的患者分别为新诊断的2型糖尿病患者和年轻的1型糖尿病患者，均为糖尿病早期患者；而ADVANCE、VADT和ACCORD研究入选的2型糖尿病患者均病程较长。表示上述研究选择干预的时机不同：UKPDS和DCCT干预时间最早，为糖尿病初期；ADVANCE研究干预时间为糖尿病病程8年；ACCORD研究干预时间为糖尿病程10年；VADT研究干预时间为糖尿病病程11.5年。研究最终显示，即便UKPDS和DCCT最终随访时HbA1c相差无几，但是得益于早期的血糖干预，与对照组相比，强化降糖组仍然显著减少了大血管并发症和死亡的发生。

    2.2  多重危险因素的良好控制是基础

    影响糖尿病患者心血管病事件发生的因素是很多的，高血糖只是其中之一，1998年UKPDS研究显示，血压由154/87mmHg下降至144/82mmHg可以降低糖尿病相关终点24%，P=0.0046；降低死亡率32%，P=0.019；降低心肌梗死21%，P=0.13；降低卒中44%，P=0.013；降低微血管并发症37%，P=0.0092。虽然不能证实2型糖尿病患者血压的良好控制优于强化血糖治疗，却提示其降压治疗同样重要。另外ADVANCE降糖研究虽然没有显著减少大血管并发症和死亡的发生，其降压研究却显示收缩压降低5.6mmHg可以减少心血管病事件18%（3.8% vs. 4.6%，HR=0.82，P=0.03）和全因死亡率14%（7.3% vs. 8.5%，HR=0.86，P=0.03）。

    因此，做好糖尿病患者多重危险因素的综合控制是减少大血管并发症和死亡率的基础，包括戒烟、日常生活方式的改变、控制血压≤130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、他汀类治疗低密度脂蛋白胆固醇≤100 mg/dl、hs-CRP＜2mg/dl、阿司匹林的应用等等，在此基础上对于糖尿病病程较短、预期寿命较长以及没有明确心血管疾病的患者，在避免严重低血糖的情况下，HbA1c可以控制在6.5%以下，从而进一步减少微血管并发症以及远期不良事件的发生；而对于既往有严重低血糖病史、生命预期短、有明确微血管和大血管并发症以及糖尿病病史较长的患者则血糖控制目标是HbA1c控制在7%左右。

    2.3  降糖药物的合理选择及个体化治疗

    目前临床应用的主要降糖药物包括胰岛素、磺脲类和格列奈类、二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和新型药物，包括胰高血糖样肽类似物（GLP-1, glucagon-like peptide）和二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制剂。

    其中磺脲类和格列奈类属于胰岛素促泌剂，其主要不良反应是低血糖，长期使用会引起体重增加，UKPDS研究证明，磺脲类使患者体重增加1.7kg。

    而二甲双胍是唯一被证实能够最有效降低糖尿病心血管事件发生和死亡率的口服降糖药物；对于糖尿病早期和中期的患者，二甲双胍是首选的降糖药物，尤其是合并肥胖的患者。但需要指出的是，二甲双胍一般不单独使用，常与磺脲类降糖药联合应用，可增强疗效，减小用量，降低不良反应的发生率。双胍类药物血管内造影前后48小时要停用该类药物，只有在评估肾功能正常后才可以继续使用。同时对于心力衰竭和严重心肺疾病患者使用双胍类药物应当警惕乳酸酸中毒，死亡率很高。

    噻唑烷二酮类药物能增加心血管风险，可能和此类药物增加体重和水钠潴留有关，因此其在临床中的应用是NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级推荐使用，NYHA Ⅲ级患者可以应用，但是在使用时应该慎重考虑其不良影响；而对于严重HF患者（NYHA Ⅳ）则不推荐使用。

    除了药物的合理选择和使用外，糖尿病患者的个体化治疗是关键，强化降糖并不适用于所有糖尿病患者，尤其是以下三类患者，包括儿童，尤其是13岁之前；而高龄患者的血糖控制也不宜过于强化，有研究显示会增加其卒中、心肌梗死和死亡率；对于预期寿命较短长期病程的糖尿病患者强化降糖也要慎重，其本身已经丧失了强化降糖的最佳时机，过度降糖会导致其病情恶化，增加死亡率。

    2.4  重视餐后糖耐量异常

    2006年胡大一教授和潘长玉教授主持的中国心脏调查显示，在冠心病患者中糖代谢异常患者占76.9%，其中糖调节受损的比例为24.0%，糖尿病的比例为52.9%。特别需要指出的是仅仅进行空腹血糖检查会漏诊87.4%的餐后糖耐量异常患者和80.5%的糖尿病患者，以上数据均远远高于国际数据的双“2/3”现象。

    餐后糖耐量异常不仅发生率很高，其对大血管病变的预测价值也远远高于空腹血糖，多项研究显示餐后糖耐量升高是心血管疾病独立的危险因素，DECODE和DECODA研究显示餐后糖耐量异常与心血管死亡呈明显的正相关；与空腹血糖相比其与心血管疾病关系更加密切，能够更好地预测大血管并发症和全因死亡。

    我们目前的血糖管理目标是HbA1c，因为它反映血糖的长期控制水平，但是，这个目标值包括空腹血糖和餐后血糖，研究显示HbA1c控制的越低，餐后血糖对其贡献更大。强化平时血糖管理指标比单纯强化长目标更重要，强化控制餐后糖耐量异常才能使HbA1c达标。强化餐后血糖控制最有力的武器就是α-葡萄糖苷酶抑制剂。2003年，STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可以降低任一心血管病事件49%，P=0.0326；降低心肌梗死91%，P=0.0226；2004年，MeRIA荟萃分析进一步显示，应用阿卡波糖降低餐后高血糖可以减少任一心血管事件35%，P=0.012；减少心肌梗死64%，P=0.0061。 

    来源：《医心评论》第5期  总第56期，责编/邢君(如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn。)