第四届临床研究专题研讨峰会后记

文/康瑞 《医心评论》编辑部

    我们一直在不断探索提高中国医学水平的道路和方式，经过几十年的实践证明，从临床学习、科研模仿走到技术同步、科研创新，目前的中国心血管病领域已经悄然步入了发展过程中的质变时期。然而，在享受进步带来的喜悦的同时应该如何平稳地登上下一个更高的层次成为了画在我们面前的一个问号。

    2011 年，中国PCI 总量达到332,992 例。而就在2009 年，中国全年PCI 总量还仅为228,380 例，两年十万例的增长幅度不仅凸显出了中国心血管行业的市场价值潜力，更加证明了它即将成为亚太地区甚至全球心血管循证医学新证据的重要推动力之一。在最佳证据、临床经验和患者的价值观及个体情况这几个循证医学的基本要素中，最佳研究证据始终是指引循证医学发展的主导因素，来自高质量临床研究的新证据不仅可以淘汰旧的、无效的诊断试验和治疗措施，还可能以更准确、更有效和更安全的新措施取而代之。从第一届中国介入心脏病学大会（CIT）开始，组织者便坚持开创Late Breaking Clinical Trial 专场来鼓励和支持中国医生开展原创性临床研究。并且从2009 年开始，与全球最负盛名的心血管研究机构——美国心血管研究基金会（CRF）合作在CIT 大会中设立临床研究专题研讨峰会（Clinical Research Workshop），为有志投身于心血管临床研究的人们裁剪了一套量身定做的“盛装”，只有置身其中，你才能体会得到何其受用。磨砺至今，中国医生的临床研究能力初露锋芒。来自CRF 的临床研究大师们对课程的设计也随着“中国情况”的变化而不断改进。当然，在他们眼中，曾经的“小学生”正在悄悄地变成可靠的合作者。

    2012 年3 月15 日上午，CIT2012 第四届临床研究专题研讨峰会在国家会议中心一层多功能A 会议室举行，会议由来自CRF 的Alexandra J. Lansky、Ajay J. Kirtane 和Roxana Mehran 轮流主持。CIT 大会主席高润霖院士在致辞中表示，本届峰会将为大家解答临床试验启动、设计和实施操作过程中的很多问题。Lansky 介绍说，本次峰会的主题是“如何启动并维持一个成功的研究项目”。今年的CRW 仍然沿用以往三段式的会议形式，分为临床研究项目的基础、临床试验解读和主旨辩论三个部分，其中第二部分也是本届峰会的核心内容。出席研讨峰会的包括来自美国心血管研究基金会的临床试验专家和来自中美两国的统计学专家以及来自国家食品药品监督管理局医疗器械审评中心的史新立处长。

扎实的基础 成功的保障

“无条件”地遵循

    作为临床研究基本要素和基础知识的讲解，在第一部分中，Roxana Mehran 教授就临床研究的基本原则进行了细致的讲解，她首先提出并回答了一个很重要的问题，那就是“我们为什么要牵头或参与一个成功的临床研究？”。“我们完成一项成功的临床研究可以对心脏病学的发展做出贡献、将研究结果转化为医疗实践、让自己尽早接触更加尖端的技术、完成研究结果的临床转化以及让自己更加出色”，Roxana Mehran 说，完成临床研究的要点很多，但最为重要的则是“遵守规则”，众所周知，单纯入选大量患者并不能说明这是一个优秀的临床研究，我们必须做到使入选的患者符合所有的入选标准，并且不违背排除原则。这是临床研究最为重要的原则，无论它是否符合你的意愿！对于研究者、患者和监管机构来说，另外一个非常重要的文件就是《知情同意书》，Mehran 还就患者的入选、修改研究方案时对伦理委员会的通告、试验的主要研究者（PI）的责任等问题对研究产生的影响进行了讲解。Mehran 认为，研究者应该切身地进入到研究工作中去，并且定期与监察员沟通，她说：“实际上，我一直将监察员和申办者看做是我的朋友，因为他们会及时帮助我应对FDA 等监管部门的稽查，并且经常帮助我们检查自己的工作是否正在按照正确的轨道前进。

    ”谈到“无条件”遵循，除了最初设计方案制订的执行规则，相关的法律法规更无“通融”可言。在一个完整的临床试验中，国家食品药品监督管理局（SFDA）和伦理委员会对试验的监管是不可或缺的。虽然这已是老生常谈，但对于课程的基础部分来说却显得尤为重要。来自沈阳军区总医院的韩雅玲教授和来自SFDA 的史新立处长以及来自美国的Jenny Zhen Qin 分别从试验的外部及内部层面介绍了开展临床试验的基本指导原则和国家食品药品监督管理局对临床研究单位进行监督和管理的相关法规。

全球研究的利与弊

    在美国、欧洲、日本和中国，科学家们已经开展了大量的心血管临床研究工作。来自杜克大学医学中心心脏内科的Mitchell W. Krucoff 谈到了区域性研究和国际多中心临床试验的特点以及开展国际合作研究所必须注意和解决的问题。Krucoff 认为，开展全球性多中心临床研究无疑是评价临床治疗方法和器械科学性的重要趋势，但我们现在要讨论的是如何更好地开展这样的大规模研究。就区域性研究而言，我们所获得的信息受到地区限制，需要进行全球性研究对这些信息进行整合。但是，在准备开展全球性临床研究之前，我们必须直面一些可能直接影响研究进展的问题，这包括全球中心的选择、数据质量的控制、样本入选过程中选择性的差异、不同地区之间治疗常规的差异、基因的差异以及语言的差异等。Krucoff 表示，全球协作的临床试验具有更高的挑战，我们必须仔细评估可能存在的不确定性，以保证试验结果的可解释性。

临床研究的新趋势

    进行多中心临床研究很可能是一件困难重重的事情，Martin B. Leon 教授在题为“设计、实施协作性临床试验的益处”的特色演讲中说道：“从协作性研究中我们可以学习到新的技术和策略，这对中国医生非常重要”。在系统地回顾了心血管介入治疗从第一例PTCA 至今的发展历程后他表示，师徒之间口口相传的经验医学时代已经成为遥远的历史，开展全球协作性临床研究时我们交流的不仅仅是医学技术，更重要的是医学信息。在循证医学与实践医学的天平面前，我们很难找到循证医学证据与实际临床工作中所遇到的诸多因素之间的绝对平衡。中国和亚太地区的很多国家已经在临床研究方面做出了很多努力。Leon 表示，协作研究可以带来更多的科研实践机会，并激发你产生很多具有创意性的想法，它可以使你了解不同的临床医疗方法，提高参与者对医学文献的解读能力，改善你对于本领域学科发展的掌握，并掌握最新的科研思维方法。最后他表示：“ 在未来的十年中，亚太地区的PCI 数量会与美国持平，甚至更有可能超过美国而成为心血管介入领域的新兴中心”。他认为，积极推进全球协作性的临床研究对于发展中的中国心脏病学来说，无论怎样强调都不为过！

我们该如何看待？

均可很好，亦可很差

    随机对照研究优于观察性研究，这似乎已经深深地植根于大多数医生和研究者的心中。不可否认，随机对照试验在诸多临床研究形式中拥有最高的证据级别，而Alexandra J. Lansky在这两者的关系中持这样的看法，她表示，虽然随机对照研究可以相对减少由于人为因素对试验造成的偏倚，但我们并不能就此盲目地否定观察性研究的价值。如果没有出色的前期设计，随机对照研究很有可能丧失它的研究把握度、临床价值及意义，且在有些情况下，我们无法保证对结果进行绝对的盲法评价。

    在各方面都准备充足且执行良好的观察性研究与随机对照研究往往会得到相似的结果，而观察性研究则可以作为随机对照研究的补充。Roxana Mehran、Davide Capodanno、Donald E. Cutlip 等专家就这一问题展开了热烈的讨论，他们认为，随机对照研究并不适用于所有的情况，观察性研究中可能仍然存在着很多不可把握的混杂因素，我们可以从观察性研究中收集到更多可能影响临床研究结果的混杂因素，这将是非常有价值的收获。就试验本身而言，我们可以通过观察性研究找到一些假设，然后通过随机对照研究对其进行验证。

为何选择“非劣效”？

    众所周知，在医学领域某一学科的临床技术发展至一定水平之后，大多数临床研究会在“优效试验”与“非劣效试验”之间选择后者。在此，我们必须首先明确一个概念，那就是非劣效并非等效，实际上我们无法在统计学上完全证明等效。当现有可用的治疗手段存在一定的局限性时，非劣效临床试验是评价新技术的一个重要手段。我们使用严格的统
计学手段来保证新方法对安慰剂组的优势，代价则是需要加大试验的样本量。出于实际临床医疗情况的考虑，修改统计学标准带来的便捷可能导致非劣效试验的滥用，但Donald E. Cutlip 认为，我们不能因此而忽略非劣效试验在推动临床技术持续进步中所产生的价值。

“亚组”结果的价值

    在临床工作和临床试验中，我们面对的患者可能存在各种各样的特点，他们对于治疗表现出不同的应答。所以，一个成功的临床试验所提供的亚组数据对于实际临床治疗的指导更有意义。但在此我们必须提出两个问题，第一是试验的阳性结果是否适用于所有亚组？第二是在某些亚组中我们是否会得到试验的阴性结果？ Davide Capodanno 在他的演讲中提出“我们应该对亚组分析结果保持怀疑态度，除非它已经被单独验证。”同时他还认为，事后的亚组比较则可以成为一个未来的研究假设。亚组分析应视未来研究提供线索的探索性分析，当然这会在分析和结论的解释中带来挑战。而亚组分析的主要价值体现在通过验证亚组间的一致或不一致性来评估主要结论的稳定性。

“P”的价值与魔力

    对于“P 值”的意义，现在有人挑起了这样的争论“一类误差与‘有魔力’的P<0.05”。争论的双方都是生物统计学中的高手。Donald E. Cutlip 说“P 的价值是重要且有意义的，它是我们观察到的真实差异，并与样本量成反比，所以，P 值在研究中得出有意义的结果是基于足够的样本量入选，也就是对研究抱有足够的把握度。”同时他认为，P 值只是证据强度的标尺，P<0.05 并不具备所谓的“魔力”，即此时组间不一定存在差异。反之，在把握度不足的研究中，P>0.05也不意味着差异一定不存在。但Ajay J. Kirtane 认为“P 值的意义在减少”，他认为，我们在撰写文章时非常注重P<0.05所体现出的显著统计学差异，却忽略了它真正的意义。Ajay 说：“我们在查看研究结果时都会不自觉地关注P 值，但这就像是你在看别人的时候发现别人也在看你一样的巧合。”所以我们经常会为了得到P<0.05 的结果而调整统计学分析方法，实际上最初的P 值表格并不存在类似于0.05 的界值，而P 值在很大的区间中都具有它的实际意义，只是达到一定程度后会使我们相信其试验结果出现假阳性的概率变得非常渺小。当然，Ajay 举出了阴性结果被著名期刊发表的例子。所以，辩论的双方殊途同归地回到了P 值的实际意义中来，它只是证据级别的标尺，而非界定临床疗效实际差异的金标准。

中国研究的未来

    “在过去的20 年间PCI 数量在中国稳步上升。2011 年，中国的PCI 手术量再次刷新了一个历史记录。目前，中国PCI年手术量超过1000 例的中心有53 家，丰富的病例资源为我们提供了更多的研究假设。”高润霖院士在发言中说，目前我们可以进行很多类型的前瞻性、多中心注册研究。无论是冠脉介入治疗策略、新型药物洗脱支架，还是传统中药在冠心病治疗中的作用、TAVI 和顽固性高血压病肾动脉去神经化治疗等非冠脉介入治疗方面的临床研究，我们都已经或即将开展。中国良好的心血管介入诊疗现状为我们开展各种临床研究提供了很好的基础。

    在最后的总结性发言中Roxana Mehran 作为最后阶段的主持人对所有发表演讲以及参与讨论的专家、所有参会代表以及高润霖院士和徐波秘书长表示感谢，并希望与所有的朋友再聚2013 年CIT 大会的第五届临床研究专题研讨峰会，继续对临床研究话题的讨论！

    来源：《医心评论》2012年第2期（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn ）

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