北京大学人民医院 刘健

        支架内血栓是药物洗脱支架应用中最为人们所担心的致命性的问题，其发生的时间和原因均不确定，可能与支架携带的药物剂量过高、支架设计类型、抗血小板药物使用不当或阿司匹林/氯吡格雷抵抗等因素有关。一般来讲，早期发生的支架内血栓形成多为机械性的（如存在未发现的内膜撕裂、支架膨胀不全等），与金属裸支架相似，发生率1.0～1.5%；而晚期血栓形成的原因不明，可能与支架和血管壁的贴壁不良、超敏反应或异常的再内皮化有关。但随着随访时间的延长是否会有更多的不良事件发生，包括支架内血栓、动脉瘤和作为抗肿瘤药物的全身毒副作用等，尚需进一步观察。

        我们结合最新的《美国经皮冠状动脉介入治疗指南》的修订版（后称指南），对冠脉介入治疗（PCI），特别是药物洗脱支架置入后，口服抗血小板药物的使用进行总结。
1．阿司匹林
     在指南中阿司匹林的使用多为I类指征。具体如下：I类：1．已经长期口服阿司匹林的患者，在实施PCI之前应当口服75～325mg阿司匹林 (证据级别：A)；2．没有长期口服阿司匹林的患者，在实施PCI之前至少2小时、最好24小时应当口服300～325mg阿司匹林(证据级别：C)；3．PCI术后，没有阿司匹林抵抗、过敏或增加出血危险性的患者，应当每日给予325mg阿司匹林口服：金属裸支架置入后至少一个月、雷帕霉素洗脱支架置入后3个月、紫杉醇洗脱支架置入后6个月，之后应当每日75～162mg长期口服(证据级别：B)。

       阿司匹林可以减少PTCA后缺血并发症的发生频率。尽管还没有确定在PCI时阿司匹林最小的有效剂量，但是对于没有长期应用阿司匹林治疗(75～162mg/天)的患者，一般主张在PCI手术前至少2小时、最好是24小时给予阿司匹林300～325mg。
 
        1236例急性冠脉综合症（ACS）患者中，38例长期规律服用阿司匹林，其中51例近一个月内停用阿司匹林。停用阿司匹林后1月内症状再发率在13.3%，平均停药后症状再发时间为10±1.9天。复发的患者中，停药者ST段抬高的ACS发生率高于不停药者(39% 比 18%；P<0.001)。

2．氯吡格雷
      指南中强调了在药物洗脱支架时代的氯吡格雷的使用，其中既有I类指征，也有II类指征。I类指征包括：1．施行PCI前，应当给予负荷剂量氯吡格雷。(证据级别：A)术前至少6小时给予300mg负荷剂量，有最充分的证据证明有效 (证据级别：B)；2．施行了PCI的患者，应当每日给予75mg氯吡格雷：金属裸支架置入后至少一个月(除非患者发生出血的危险性增加；然后应当给予最小剂量2周)、雷帕霉素洗脱支架置入后3个月、紫杉醇洗脱支架置入后6个月，并且在没有高危出血危险的患者，理想的是给药12个月(证据级别：B)。IIa类指征包括：1．如果在手术时给予氯吡格雷，与单纯应用氯吡格雷相比，加用糖蛋白IIb／IIIa受体拮抗剂有助于促进血小板抑制 (证据级别：B)；2．有应用阿司匹林绝对禁忌症的患者，可以在PCI术前至少6小时给予300mg负荷剂量的氯吡格雷，在手术时给药后和(或)加用糖蛋白Ilb／IIIa受体拮抗剂(证据级别：C)；3．给予负荷剂量氯吡格雷时，可以给予>300mg的方案，更迅速达到高水平抗血小板活性，但是与300mg负荷剂量相比，其有效性和安全性尚未得到证实 (证据级别：C)；4．接受放射治疗的患者，可以长期每日给予75mg氯吡格雷和75～325mg阿司匹林，除非有较高的出血危险性(证据级别：C)；IIb类指征包括：在亚急性血栓可能是灾难性或致死性的患者(无保护左主干、左主干分叉或仅存的一支冠状动脉通畅)，可以考虑进行血小板聚集检查。如果证实血小板聚集抑制率<50％，可以考虑将氯吡格雷剂量增加到每日150mg(证据级别：C)。

       心肌梗死(ST段抬高或不抬高)或不稳定型心绞痛时施行支架置入术，常受到不可预测的亚急性支架内血栓形成（发生率为3.5％～8.6％）的影响。随着PCI技术的进步和PCI后辅助抗血小板治疗的加强，目前支架内血栓的发生率约为1％。所以，对于接受支架置入的患者，特别是置入药物洗脱支架的患者在停用抗血小板治疗时，应当充分考虑支架内血栓形成的潜在危险。

     CURE试验在12562例非ST段抬高急性冠状动脉综合征(心肌损伤的标记物阳性或新出现的ECG变化)患者评估了氯吡格雷+阿司匹林的作用。在急诊室即刻先给患者300mg负荷剂量氯吡格雷后，75mg/天共1年，并且与安慰剂组对照。已经报道了随机化后1年主要终点一心肌梗死、卒中和心血管死亡的结果。氯吡格雷治疗患者的心肌梗死、卒中或心血管死亡的主要结果RRR为20％，12个月时结果有显著差异。减少心肌梗死的受益最明显，Q波或ST段抬高心肌梗死最多能减少40％，也有明显的统计学意义。随机化后应用溶栓治疗，大面积心肌梗死也减少43％，放射学证实的充血性心力衰竭也减少18％，两者均达到了统计学意义。

       PCI－CLARITY试验中，ST段抬高心肌梗死静脉溶栓2～8天，口服氯吡格雷300mg负荷剂量后接受PCI的患者，与PCI前即刻口服300mg氯吡格雷的患者比较，心血管死亡或缺血并发症降低。ISAR-REACT试验中，在择期低危支架术前应用较大的负荷剂量氯吡格雷(600mg)，结果好于常规应用阿昔单抗。

         CREDO试验是一项有关PCI后早期和持续双重抗血小板治疗的随机双盲对照试验，它评估了PCI后长期氯吡格雷治疗和术前开始应用负荷剂量氯吡格雷+阿司匹林治疗的受益情况。该试验入选了2116例PCI患者，PCI前3～24小时接受300mg负荷剂量氯吡格雷(1053例)或安慰剂(无负荷剂量，1063例)。然后所有患者接受氯吡格雷75mg/天，一共28天。随后的12个月中，负荷剂量组的患者接受氯吡格雷，对照组患者接受安慰剂。整个研究期间，所有患者接受阿司匹林(325mg/天，一共28天，然后81～325mg/天)。1年时，长期氯吡格雷治疗组的死亡、心肌梗死或卒中联合危险的RRR为27％，即绝对减少3％(P=0.02)。氯吡格雷预先治疗不能够明显降低28天的主要心脏不良事件。然而，预先确定的亚组分析中，PCI前至少6小时接受氯吡格雷的患者，复合终点的RRR为39％(P=0.051)，而PCI前6小时以内接受氯吡格雷治疗的患者，则没有减少。1年时严重出血增加，但是没统计学意义(氯吡格雷组8.8％对安慰剂组6.7％，P=O.07)。这些资料提示，PCI后长期氯吡格雷治疗(1年)能够明显降低不良缺血事件的危险。术前至少3小时给予300mg负荷剂量的氯吡格雷，不能够减少28天时的事件，但是PCI前更早给予负荷剂量，有高度减少事件的良好趋势。重要的是，CREDO试验没有设立手术时给予负荷剂量的对照组。

         PCI-CURE研究入选了2658例非ST段抬高急性冠状动脉综合征接受PCI的患者，并对患者进行随机双盲治疗：氯吡格雷组1313例，安慰剂组1345例。初次住院时PCI前6天预先使用阿司匹林+研究用药治疗，一共10天。PCI后，两组有80％的患者接受4周标签公开的氯吡格雷，之后中心开始使用研究用药平均8个月。59例患者(氯吡格雷组为4.5%)出现主要终点为30天心血管死亡、心肌梗死或急诊靶血管重建治疗，而安慰剂组为6.4％(P=0.03)。PCI后长期氯吡格雷治疗，可减少心血管死亡、心肌梗死或靶血管重建治疗(P=0.03)以及心血管死亡或心肌梗死(P=0.047)。包括PCI术前和术后的事件，整个心血管死亡和心肌梗死减少31％(P=O.002)。

        糖尿病患者应用氯吡格雷具有特殊效果。CAPRIE试验显示，氯吡格雷的心血管事件RRR为9％，好于阿司匹林。对既往做过心脏手术并且随机使用氯吡格雷的患者进行亚组分析显示，与使用阿司匹林的患者比较，心肌梗死、卒中和心血管死亡危险均明显减少。CAPRIE试验糖尿病亚组患者应用氯吡格雷的受益大于单纯使用阿司匹林的患者，尤其是那些需要使用胰岛素的患者。列表分析比较1年应用氯吡格雷与阿司匹林治疗的每千例患者的不良事件数目发现，没有糖尿病的患者可以预防9次事件，所有糖尿病患者可以预防21次事件，需要使用胰岛素的糖尿病患者可以预防38次事件。
目前尚需要进一步的试验来确定PCI前应用氯吡格雷的最佳负荷剂量和时间窗。PCI前6小时使用300mg负荷剂量，已经获得最有效的证据。较大的负荷剂量增加血小板聚集抑制的强度和速度，但是，迄今还没有大规模随机试验比较不同负荷剂量氯吡格雷的有效性和安全性。而且，在确定预先治疗时的一个重要考虑就是增加可能要接受CABG患者出血的危险性。ARMYDA-2是一项随机前瞻性双盲研究，入选了稳定型或不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死并且有冠状动脉造影适应证的患者。该试验中，PCI术前4～6小时126例患者随机使用600mg负荷剂量，129例患者随机使用300mg负荷剂量。主要终点为术后30天死亡、心肌梗死(定义为CK-MB>3倍正常上限)或靶血管重建，在600mg负荷剂量组为4％，300mg负荷剂量组为12％(P=O.041)，与围手术期心肌梗死减少有关。

        而CLEARPLATELETS研究在120例接受择期支架术的患者评估了300mg和600mg负荷剂量的氯吡格雷合用或不合用依替巴肽的结果。支架术后即刻给予氯吡格雷。应用集合度测定和流式细胞计量法确定血小板的反应性。作者们得出结论，与PCI时使用大剂量(600mg)或标准剂量(300mg)氯吡格雷相比，应用依替巴肽能更好抑制血小板，减少心脏标记物的释放。但是，尚需进一步研究来确定血小板反应性与临床结果例如出血、心肌坏死和支架血栓形成之间的关系，而该小样本药物动力学研究不能够得出有关定论。

         在2006年ACC新近发布了BASKET-LATE试验，该试验设计为观察冠脉介入治疗后，分别入选药物洗脱支架组（n＝499名）和金属裸支架组的患者（n＝244名），停用波立维1年后晚期血栓事件的情况。主要终点为：停用波立维1年后的心脏性死亡或心梗。

          在停用波立维1年后，药物洗脱支架组相对于金属裸支架组，主要终点的心脏性死亡或心肌梗死（4.9%比1.3%,P=0.01），还是非致命性心肌梗死（4.1%比1.3%,P=0.04）均明显增多。心脏性猝死有增高的趋势（1.2%比0%,P=0.09）。两组的靶血管血运重建率（TVR）没有显著性差异（4.5%比6.7%,P=0.21）。晚期血栓形成发生率在药物洗脱支架组和金属裸支架组分别为2.6%和1.3%，P=0.23。

         本研究的结论为，冠心病接受PCI治疗的患者停用波立维1年中，相对于金属裸支架，使用药物洗脱支架显著增加心脏性死亡或心肌梗死的发生；接受药物洗脱支架治疗的100名患者中，可以减少5例TLR，却增加了3.3例心脏性死亡或心肌梗死的发生。

         同期ACC大会上，公布了令人注目的CHRISMA试验，即氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和曾有缺血事件患者处理与预防试验。

        CHARISMA是一项多中心、跨国、随机、双向、平行组氯吡格雷与安慰剂对照的双盲试验。共有15603位记录患有动脉内血栓疾病（有症状）或有多重危险因素（无症状）的患者，以双盲的方式随机分组接受氯吡格雷（75mg每天）或安慰剂治疗，两组患者还接受其它基础治疗，包括小剂量ASA（75-162 mg/天，具体的治疗剂量由各医生慎重判断），治疗时间的中值为28个月。在中位时间为28个月的随访中，氯吡格雷加阿司匹林组的主要事件发生率为6.8%，安慰剂加阿司匹林组的发生率为7.3%。这一数据代表相对危险性降低了7.1%（相对危险度[RR]0.93,95%可信区间[CI]0.83,1.05,p=0.22），该降低无显著意义。CHARISMA的首要次要有效性终点是一系列首发事件，心肌梗死（致命或非致命），脑卒中（致命或非致命），心血管死亡，或因不稳定心绞痛、短暂性缺血发作或血管再通术而入院。在首要次要有效性终点发生率方面，氯吡格雷＋阿司匹林组有具统计学显著性的危险性降低。次要有效性终点的发生率氯吡格雷组为16.7%，而安慰剂组为17.9%。这代表相对危险降低了7.7％(RR0.92，95%可信区间：0.86，0.995,p=0.04)。最新的CHARISMA研究数据加深了我们了解哪些患者可以从氯吡格雷+ASA（AP）双重疗法中受益，哪些不能观察到总人群的主要终点（心梗/脑卒中/CV死亡）RRR为7.1%，未达统计学显著性包括了住院的首要次级终点显著降低了7.7%，与单用ASA相比，有利于氯吡格雷联合ASA组。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益；观察到增加CV死亡率，同时增加出血。对于确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，长期氯吡格雷+ASP治疗的结果是显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）发生率达12.5%，与单用ASA相比，且严重出血无显著增多。