首都医科大学附属北京安贞医院心内科 宋现涛

        随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入，抗血小板药物将象抗生素一样，一旦在实验室中观察到抵抗，就必须改变治疗方案，使治疗更加个体化。

        阿司匹林抵抗已经被人们所熟知，但近期的研究显示：因为个体间的差异一部分患者存在着氯吡格雷抵抗。Lau等研究显示，在健康个体和接受冠脉支架的患者中，氯吡格雷抵抗与细胞色素P4503A的代谢活性相关。ADP受体的多态性和受体后信号传导通路的差异可能也在氯吡格雷抵抗中扮演部分角色。

        氯吡格雷抵抗原因可以分为：临床、细胞及遗传因素。氯吡格雷是一药物前体，它能在肝脏内通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）转化为其活性代谢产物。氯吡格雷通过与血小板表面上的P2Y12 ADP受体的不可逆性结合来抑制血小板的聚集。不同患者对氯吡格雷的吸收是不同的，与不同药物之间有相互作用。近期一项关于心绞痛分级与氯吡格雷对血小板抑制的研究显示：Braunwald分级越高对血小板的抑制越差。近期分析结果显示阿托伐他汀与氯吡格雷之间可能会相互影响。CREDO试验的分析显示：它们之间的相互影响临床上没有显著意义，抛开代谢机制不谈，所有他汀类药物，氯吡格雷的获益是相似的。其他研究资料（PRONTO/IACS）显示：包括阿托伐他汀在内的他汀类药物并不干扰氯吡格雷对血小板的抑制。其他一些研究显示：高剂量的氯吡格雷（600mg）与他汀类药物之间缺乏相互作用。氯吡格雷抵抗的细胞机制可能是P2Y12受体个体之间的差异以及不同个体受体的数量不同，通过旁路途径ADP释放水平、血小板激活在个体之间的差异。服用氯吡格雷的患者血小板反应的程度通常呈正常的钟型曲线。两项比较小的研究表明：支架术后立即给予300mg的氯吡格雷，发现个体间血小板的反应差异很大。研究显示氯吡格雷对血小板的抑制持续时间为5天，但个体之间仍然显示较大的差异。在遗传方面，与ADP引起的向下调节血小板环磷腺苷相关的P2Y12受体H2单倍体型可能会潜在地导致血栓性事件的高度危险性。然而近期的一项研究显示高剂量的H2单倍体型在抑制血小板聚集方面并无不良影响。最终，人类基因组可能会揭示以前血小板抵抗方面不明确的机制。氯吡格雷抵抗也可能是因为血栓素A2和ADP路径介导的血小板反应性引起的。一个对血小板聚集的充分刺激（如血栓）实际上可能会超过这些路径对血小板的抑制作用。而且，人类血小板对比如ADP、肾上腺素之类的激动剂反应不同，同样血小板也表现出了对不同药物抑制作用的多样性。

        当氯吡格雷抵抗的机制越来越清晰时，定义这一临床特征仍然是一挑战。从广义来讲，抵抗是指尽管给予了充分的抗血小板治疗以及病人的依从性也良好，仍然存在持续的缺血事件发生。缺乏对抵抗标准的定义、缺乏标准的诊断模式，两者均阻碍了识别、治疗这一临床征象的发展。试图努力建立一种更有意义的定义，来将实验与临床结果联系起来，但是目前没有任何一种定义能将生化检查与治疗失败的临床表现统一起来。根据研究和确定治疗性失败的方法，阿司匹林抵抗在人群中的发生率在5-45%。关于诊断性试验，透光率集合度测定是目前确定血小板功能的金标准。遗憾的是，该项技术需要在实验室完成测定，因此阻止了床旁评价，而且实验室之间技术和熟练程度的不同使得来自不同机构资料很难解释。血小板功能分析仪（PFA-100）以及快速血小板功能测定仪（RPFA）在临床上广泛应用。PFA-100试验与经典的金标准测量方法-透光率集合度测定之间的相关性仍不确定，还需要进一步确定其临床相关性。

        有研究在急性心梗患者中分析了给予氯吡格雷后个体之间血小板抑制的差异。Matetzky等人分析了60例急性ST段抬高心梗接受直接PCI的患者，随后给予氯吡格雷。根据测量ADP诱导的血小板聚集的减少百分比将病人进行分类。Matetzky等人进行了一项小样本研究，首次探讨氯吡格雷抵抗现象在临床实践中的意义。结果显示：25%接受PCI治疗的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者存在氯吡格雷抵抗，而且氯吡格雷抵抗患者在6个月的随访期内，心血管事件复发危险性显著增加。虽然该研究的样本量较小，但结果强烈提示，接受PCI治疗的STEMI患者对氯吡格雷的反应存在个体差异，而且更重要的是，氯吡格雷抵抗可能预示心血管事件复发的危险性将增加。虽然Matetzky等人的结论需要更大样本研究加以证实，但人们已经开始提出疑问，如PCI患者是否应在治疗前检查血小板功能？当医生面对氯吡格雷抵抗的患者该如何处理？是否可以预先采取措施避免抵抗的发生？

       目前，应对氯吡格雷抵抗的可能方法为：增加负荷和维持剂量；改用其他抗血小板药物。正如Wiviott教授所说：“随着我们对抗血小板药物抵抗认识的深入，抗血小板药物将象抗生素一样，一旦在实验室中观察到抵抗，就必须改变治疗方案，使治疗更加个体化。”

        美国休斯顿Methodist DeBakey心脏中心Lev等对服用阿司匹林≥1周但未服用氯吡格雷的150例择期PCI患者进行了前瞻性研究，这些患者在PCI期间均接受比伐卢定抗凝治疗。研究人员抽取其基线时和服用氯吡格雷300 mg后20~24小时的血样进行了检测。结果显示，19例患者(12.7%)为阿司匹林抵抗，36例(24.0%)为氯吡格雷抵抗，阿司匹林抵抗者中有9例(47.4%)同时还为氯吡格雷抵抗，即为阿司匹林和氯吡格雷双重抵抗；与双重药物敏感者相比，双重药物抵抗者中女性较多(67.7%对26.9%)，体重指数(BMI)也较高(33.8kg/m2对29.7kg/m2)，PCI后心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)升高者也较多(44.4%对15.8%)。结果提示：一部分接受PCI的高危患者即使已经给予了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，但仍可能不具有抗凝保护作用，因而这类患者为发生血栓栓塞事件的高危人群。对于这类患者，在环氧合酶1(COX-1)抑制剂(如阿司匹林)和P2Y12拮抗剂(如氯吡格雷)之外，作用于其他位点的抗血小板药物可能会有所裨益。
 
        正在进行中的CHARISMA、RESISTOR、以及TRITON-TIMI38试验将对以下问题进行评价：氯吡格雷加用阿司匹林是否会减少因为阿司匹林抵抗导致的临床危险；单核苷酸多态性与阿司匹林、氯吡格雷抵抗的关系；在阿司匹林、氯吡格雷抵抗患者中应用血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂、普通肝素以及LWMH的益处；以及一些新的抗血小板药物也正在评价当中。

        未来抗血小板药物的应用有可能向目前的降压、降糖药物类似，在不同的个体之间选择不同的药物及不同的剂量。诸多大型临床试验结果究竟如何，让我们拭目以待。