阜外心血管病医院 顾 晴

      阿司匹林自1897年发明后，最初是作为解热镇痛药物在临床应用，上世纪70年代发现该药具有很强的抗血小板聚集的作用，并逐渐应用于临床。它是最早用于临床的抗血小板药物，对于血管事件的一级预防（冠心病中高危人群）和二级预防（冠心病、卒中/短暂性脑缺血、外周血管病）均具有明显的疗效和极高的性价比，这使得阿司匹林成为防治心脑血管事件的经典与基石。

一、阿司匹林抑制动脉粥样硬化形成和发展的机制新探

      近年来，随着对动脉粥样硬化发生和发展机制的深入研究发现，血小板作为“炎症细胞”其活化和释放的炎症介质参与动脉粥样硬化这一炎症性疾病的发生和发展。新近的研究证实阿司匹林具有一定的抗动脉粥样硬化作用。2002年，Cyrus等采用低密度脂蛋白受体缺陷的大鼠，高胆固醇饲料喂养诱发动脉粥样硬化的同时服用阿司匹林，18周后阿司匹林治疗组的主动脉粥样硬化病变范围减少63.6%，病变处巨噬细胞数量减少57%，平滑肌细胞数量和胶原分别增加77%和23%。此外，还明显减少细胞间黏附分子（sICAM-1）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）等细胞因子水平。我们针对阿司匹林的抗动脉粥样硬化进行的一系列研究显示，不同剂量阿司匹林（100mg/d，300mg/d，500mg/d）均可抑制高胆固醇喂养合并免疫损伤诱发的兔主动脉粥样硬化，其中300mg/d的作用优于100mg/d，而300mg/d和500mg/d之间比较未见显著性差异；300mg/d的阿司匹林可使兔主动脉粥样硬化斑块面积减少28.12%，动脉内膜/中膜厚度减少41.70%，斑块处巨噬细胞数量减少28.70%，平滑肌细胞数量增加37.86%，基质金属蛋白酶-1表达减少61.39%，血C反应蛋白浓度减少33.70%；高脂饮食喂养的apoE基因敲除小鼠服用阿司匹林可抑制CD40信号系统，这些研究证明阿司匹林能够通过多种途径减轻血管炎症反应，增加斑块的稳定性进而抑制斑块的发生和发展。经典的抗血小板药物阿司匹林不仅能够防止血小板聚集和血栓形成，而且通过抑制动脉粥样硬化形成和发展，从而起到减少心脑血管事件的作用。

二、阿司匹林防治血管事件的循证医学证据和临床应用

      大量循证医学证据使阿司匹林在心血管疾病一级预防和二级预防中的重要作用日益得到重视。

      目前已有6个(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT和WHS)有关阿司匹林一级预防的随机临床对照试验，入选了约98,000例心血管高危因素患者评价阿司匹林在无心血管疾病史患者中的预防作用。荟萃分析表明，阿司匹林的治疗能使血管事件的总发生率下降15%，心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23%。阿司匹林是目前美国心脏病学会(AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)、美国卒中协会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI)等权威医疗机构指南中推荐的唯一用于血管事件一级预防的抗血小板药物，长期应用推荐最佳剂量为75~150 mg/d(100 mg/d)。2005年发表的“中国专家共识”建议对以下三类人群长期应用阿司匹林75~100 mg/d进行一级预防：(1)高血压患者，血压控制稳定(<150/90 mmHg)，并一项高危因素(>50岁，有靶器官损害,有糖尿病)；(2)2型糖尿病患者，>40岁，并一项高危因素(早发心血管病家族史，吸烟，高血压，超重与肥胖，蛋白尿，血脂异常)；(3)有三项及以上高危因素者(≥50岁，血脂异常，吸烟，肥胖，早发心血管病家族史)。

      2002年著名的抗栓临床试验协作组(ATC)对涉及近14万例患者的200多项随机试验进行了荟萃分析，阿司匹林可使非致死性卒中的相对危险降低1/4，使非致死性心肌梗死减少1/3，使血管性死亡减少1/6，最终使严重血管事件联合终点(非致死性心梗、非致死性卒中、血管性死亡)减少1/4。美国心脏学会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）、美国卒中学会（ASA）、美国胸科医师协会(ACCP)、美国医师协会(ACP)等国际著名机构在其指南中均推荐阿司匹林用于心梗、心绞痛、卒中等患者血管事件的二级预防，并均列为Ia类证据，推荐长期应用最佳剂量为75~150mg（100mg）。2005年发表的“中国专家共识”将需要应用阿司匹林治疗的心血管病患者分为两种情况：一是长期应用阿司匹林75~150mg/d（单用一种抗血小板药）进行二级预防的患者，包括慢性稳定型心绞痛、急性心肌梗死后、冠脉搭桥术后、外周血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者；二是心血管病血栓高危患者如急性冠脉综合征患者，必须应用阿司匹林加氯吡格雷(两种抗血小板药)治疗，负荷量为各300 mg/d，维持量为阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。不做PCI的急性冠脉综合征患者两药合用至少1个月，而在PCI治疗的患者，两药的合用应维持6~12个月。

      新近发表的CHARISMA研究进一步确定了阿司匹林在心脑血管防治中的基石地位。该研究比较心血管疾病高危人群和慢性心血管疾病患者应用阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林单药的疗效。结果显示，联合治疗组与单药治疗组主要疗效终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡）无显著差异，加用氯吡格雷组的中度出血发生率显著高于单用阿司匹林组；在次要终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡和因缺血事件住院）方面，联合治疗组优于单药治疗组，但中重度出血并发症明显增加，加用氯吡格雷并未获得净获益。CHARISMA研究提示，对于心血管事件高危患者(一级预防)和慢性心血管疾病患者(二级预防)，长期应用小剂量阿司匹林是标准治疗方案。

      综上所述，阿司匹林在心脑血管事件一级、二级防治中的作用为大量循证医学所证实，并得到多国指南的一致推荐。尽管不断有新一代抗血小板药物问世，阿司匹林依然是目前循证医学证据最充分的抗血小板药物。它凭借低廉的价格和确切的预防作用，成为应用范围最广泛的抗血小板药物。阿司匹林当之无愧是防治心脑血管事件的经典和基石。