药物洗脱支架研究进展

阜外心血管病医院 俞梦越

　　前言
　　介入治疗已经成为治疗冠心病的主要手段，包括传统的经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和支架置入术。由于冠状动脉血管在机械性扩张和金属支架置入引起损伤后，血管局部对损伤产生炎症和过度愈合反应，导致血管负性重塑、平滑肌细胞迁移及新生内膜过度增生，形成支架内再狭窄（ISR）。裸金属支架置入术后再狭窄率可达15%~30% 。

　　药物洗脱支架（DES）也称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至血管壁组织而发挥生物学效应。

　　近年来研制的DES，经过反复临床验证，不仅有效抑制PCI术后血管壁的弹性回缩，而且显著抑制血管平滑肌细胞及新生内膜的过度增生，从而显著降低了PCI术后再狭窄率，开创了PCI技术新的里程碑。目前，尽管在某些方面还存在一定的争议，DES正逐步成为冠心病血运重建治疗与研究的主线。

　　再狭窄的病理生理机制
　　PTCA术后再狭窄的机制包括血管弹性回缩、原发的负性重塑及部分的新生内膜机制参与。而ISR从组织学上与PTCA术后再狭窄有很大区别。经血管内超声（IVUS）证实，支架提供的机械支撑作用实际已经消除了短期的弹性回缩以及长期的血管负性重塑作用，故ISR主要由于血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖引起的新生内膜形成所致，特别是支架置入时高压扩张大大刺激了VSMCs增殖。

　　非生物降解药物洗脱支架
　　DES是二十世纪九十年代后期开始研制开发的新一代冠脉支架产品，2001年12月荣登当年AHA十大研究进展榜首。目前正在进行的动物实验与临床试验的DES绝大多数为非生物降解DES，现今临床应用的非生物降解DES主要有雷帕霉素 (rapamycin，Rapa.) 洗脱支架和紫杉醇 (paclitaxel) 洗脱支架。

　　Cypher支架携带药物雷帕霉素，剂量为148μg/cm2，雷帕霉素释放周期为28天，为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌细胞有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G0期。

　　Taxus支架则是携带药物紫杉醇，剂量为1.0μg/mm2，缓慢释放。紫杉醇可作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2~Ｍ期，抑制血管平滑肌细胞增殖。

　　1.目前主要非生物降解药物洗脱支架
　　目前，市场上的冠状动脉DES产品，主要有Cypher、Taxus、V-Flex 、Dexamet、 Endeavor、Xience V和Firebird七种。上述产品的生产商、载药方式及通过FDA、CE认证情况见表1：

　　Cook公司药物支架使用的药物也是紫杉醇，但没有采用多聚体涂层携带药物技术。Cook公司已进入欧洲市场的V-Flex不锈钢支架采用了该公司具有自主产权的紫杉醇使用技术，紫杉醇在人体组织中滞留的时间长，因此在血管壁会停留相当一段时间，Cook公司使用该药的技术可能是基于这种情况而设计的。

　　美敦力的药物支架名为Endeavor，采用的是钴铬合金为材料的支架，涂层材料使用的是磷酸胆碱（PC），涂层携带药物是一种平滑肌细胞抑制剂ABT-578，与雷帕霉素的作用机制近似。

　　2.非生物降解药物洗脱支架应用中的问题
　　在几乎所有非生物降解DES的临床试验中，若将死亡+急性心肌梗死作为终点事件，而不是目前所使用的MACE（死亡+急性心肌梗死+靶病变重建率），则非生物降解DES与BMS比较差异均无显著性，也就是说目前使用的非生物降解DES并不减少死亡和急性心肌梗死的发生率，其心脏事件发生率明显降低是由于靶病变重建率下降所致。这一结果提示非生物降解DES的支架结构可能需要进一步改进。

　　DES的另一个问题为晚期贴壁不良（malapposition）。在RAVEL、SIRIUS以及IVUS试验中均有该问题，在SIRIUS试验中发生晚期贴壁不良的达到10％，尽管其与临床不良事件没有联系，也应该引起广泛的关注。

　　生物可降解药物洗脱支架
　　虽然非生物降解DES在试验和临床应用方面取得了令人瞩目的成就，但非生物降解DES所存在的内皮化延迟、支架内血栓形成、晚期的支架贴壁不良、支架处动脉瘤形成、多聚物引起的炎症反应和过敏反应也越来越引起人们的注意。生物可降解DES由于可以在体内完全降解，所以可能有效减少上述问题，而且其顺应性较目前使用的非生物降解DES高，操作成功率高。因此生物可降解DES很可能是今后DES发展的一个重要方向。

　　目前研发的生物可降解DES主要有三类：（1）金属支架+生物可降解的涂层，是目前生物可降解DES研究主流；（2）在生物可降解的合金支架上打孔直接携带药物；（3）携带药物并可完全生物降解的组织工程血管支架。虽然目前生物可降解DES技术已有很大进展，但由于此技术最终将用于人体，故对其要求也十分的严格，现仍有诸多相关基础问题和技术问题需要解决。

　　许多动物试验表明，以聚乳酸为材料的生物可降解涂层具有良好的生物相容性和顺应性，成为DES生物可降解涂层材料研究的一个热点。佳腾公司进入临床评价的药物支架有Champion支架，Champion不锈钢支架的涂层采用聚乳酸为材料，而这种能够降解的多聚体是由新加坡Biosensor International公司开发的，由Biosensor向佳腾公司授权使用，这种多聚体在体内降解为CO2和水，Champion使用的药物是诺华公司授权使用的雷帕霉素衍生物everolimus。Champion药物涂层支架将采用生物可吸收载体，并以不锈钢材料的Vision支架作为架体。目前国内市场上主要以聚乳酸为材料的生物可降解涂层DES是国产Excel支架，在临床应用和临床研究中均取得了良好的结果。

　　瑞士Biotronik公司是欧洲知名的医学生物技术公司，业务重点是在心脏电生理和血管介入治疗领域，其正在开发的药物支架技术为可吸收金属支架（AMS）技术，支架采用镁合金制造，其中镁占到90%，另外10%是稀土材料，支架放置2个月后被吸收，医学研究人员称，在这期间，被撑开的血管已经能维持所达到的畅通程度，支架被吸收后将减弱血管内皮增生的程度，一些研究人员认为，当支架发生降解时，血管正常收缩性能的恢复可能会在阻止血管再狭窄的发生上产生相当的作用。Biotronik公司除了致力于可吸收金属支架的开发外，同时也与Conor Medsystems公司合作进行药物支架的开发，在2004年的EuroPCR会议上，两家公司宣布了合作开发药物支架的协议，集中力量进行药物涂层可吸收金属支架的研制，基本的研究方向包括支架将采用镁合金技术制造，在支架上进行激光打孔，供携带药物之用。

　　日本Igaki医学计划公司正在开发聚L-乳酸完全可吸收药物支架，日本一家医院曾经以此生物降解材料制造出血管支架，但是无法涂上药物，没有太大的医疗效用。

　　2006年召开的第18届国际心脏病学会议公布了ABSORB临床试验早期结果。该研究首次评价了PLA生物可吸收依维莫司洗脱支架治疗冠状动脉疾病的安全性和有效性。结果显示第一批入选的30例患者中无主要不良心血管事件（MACE）发生,30天内无支架内血栓形成。该支架传输、定位释放和回撤性能俱佳，在93.5%病例中，支架释放后最终残余狭窄<50%；手术成功率100%。定量冠状动脉造影（QCA）分析显示,支架术后急性期最小管腔直径（MLD）获益可达1.22mm。

　　另外，根据ABSORB和SPIRIT研究数据,比较生物可吸收依维莫司洗脱支架和钴铬合金依维莫司洗脱支架（EES）发现：27例患者中生物可吸收依维莫司洗脱支架置入后支架绝对回缩为0.20mm,相对回缩为6.85%；EES（27例）回缩率为4.27%（P=0.25）。可见，这种聚合物支架辐射张力和金属支架相当，回缩率较低。

　　目前，这类支架仍有问题值得关注并须进一步研究，如可吸收支架的辐射张力持续时间、药物释放动力学、药物洗脱聚合物降解动力学、支架释放后内皮化速度以及对损伤的炎症反应等。

　　展望
　　Sonya Summerour Clemmons说：“圣±（The Holy Grail）是一种能够完全被生物吸收的聚合物支架，目前，大家都在努力开发能够实现商业生产的生物可吸收涂层技术，这种技术可以在治疗血管再狭窄的过程中释放全部药物。

　　目前使用普通血管支架，再狭窄的发病率是20%~30％；与普通支架相比，DES可显著降低支架置入术后再狭窄的发生率和MACE发生率。使用非生物降解DES，再狭窄的发病率则减少到10％左右;使用生物降解材料制成的DES，再狭窄的发病率可望减少到个位数。

　　针对DES过度抑制血管内皮细胞生长、增加血栓形成的缺陷，能促进内皮愈合的新型支架已应运而生。Genous支架是OrbusNeich公司研发的生物工程支架，其表面涂有抗体，能捕获自身循环中内皮祖细胞，从而促进血管内皮愈合、防止血栓形成并减少再狭窄的发生。TRIAS HR Pilot 和eHEALING研究表明，Genous支架在再狭窄高危患者中的疗效与DES相当，但因其双重抗血小板治疗时间更短而安全性更好。这一优点也使其成为不适合双重抗血小板治疗患者的首选。

　　全球2006年药物涂层支架市场的销售额达58亿美元，而到2010年，这一市场将膨胀到74亿美元。这实在是不容错过的诱人市场。新一代的药物涂层血管支架的应用前景非常好。

　　相信随着DES和相关技术的日臻完善和临床试验的进一步发展，左主干病变、分叉病变、再狭窄病变、静脉桥病变等都有可能成为DES的适应证，DES将对冠心病血运重建治疗策略产生更加深远的影响。

来源：2008年《医心评论》第8期