CREATE研究2年临床结果综述
沈阳军区总医院心血管病研究所  韩雅玲

       2001年瑞典斯德哥尔摩 ESC年会上公布了首个药物洗脱支架（DES）的临床试验，证明DES能显著降低支架内再狭窄及靶病变血运重建；2006年西班牙巴塞罗那ESC年会上公布的BASKET-LATE及以后的SCAAR研究结果则引起人们对DES安全性（尤其是支架内晚期血栓）的广泛质疑；而随后的一系列临床试验似乎又对DES进行了“平反”。短短几年间，DES的命运经历了“过山车”式的轨迹。

       回顾人类心血管介入治疗的发展过程，可以充分看出不断地发现问题并解决问题是科学发展的必经之路。尽管第一代DES相对BMS来说具有显著的对抗再狭窄优势，但DES的迟发晚期血栓风险却是其临床应用不容回避的问题，甚至可能成为困扰DES发展的重要安全性难题。

       第一代DES表面不可降解载药涂层的长期残留可能是导致局部内皮化延迟并诱发晚期血栓的原因之一。通过改进DES置入技术减少局部损伤及延长术后两联抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林（甚或联合应用西洛他唑的三联抗血小板药物）的应用时间，对于解决DES术后血栓问题有肯定的效果，但仍然具有局限性（如出血等副作用发生率增高，尤其当需要行外科手术时；患者费用增高；长期依从性下降；以及对抗血小板药物的敏感性下降）。

       因此，改进DES设计及工艺可能是更有效的、从源头上减少迟发性血栓发生的方法。生物可降解涂层药物洗脱支架顺应时代而诞生，由山东威海吉威医疗公司制造的具有自主知识产权的国产EXCEL雷帕霉素洗脱支架就是采用血管单面生物可降解多聚乳酸涂层作为载药层，后者可在置入体内后3～6个月内逐渐降解为水和CO2，DES则变成了裸金属支架；血管壁面单面涂药的设计及工艺使其内皮化过程接近裸金属支架，因此理论上具有比第一代DES更好的生物相容性和安全性，有望实现既能减低再狭窄和TLR发生，又不增加迟发性血栓的这种疗效和安全性的双重优化。但任何医学假设和理论的成立，都需要实践的检验及循证医学证据的支持。

       早在2005年底山东吉威医疗制品有限公司刚刚推出国产EXCEL支架时，沈阳军区总医院心内科敏锐抓住DES可能导致晚期血栓这一学术前沿的关键问题，以EXCEL这一具有新理念的生物可降解涂层药物洗脱支架的疗效和安全性作为研究目标，于2006年3月完成了前期的单中心Pilot研究100例病人的入选工作。其中糖尿病占18%，非ST段抬高性心梗77%，多支病变占30%，靶病变153处，均成功置入EXCEL支架，支架应用总数211枚，手术成功率100%，术中无严重并发症。

       术后采用常规阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，其中阿司匹林终生服用，氯吡格雷仅服用6个月后停药，比目前指南要求的其他DES术后长达1年的两联抗血小板治疗的疗程明显缩短。住院期间及术后30天无任何心脏不良事件发生（MACE）。术后6个月MACE率仅1%；1年总MACE率4.0%（均为TLR），6～9个月时75例病人的112处病变接受了冠脉造影随访，发现支架内ISR发生率3.6%，节段内ISR发生率5.4%。44例造影复查患者的55处病变接受了血管内超声检查，发现4处靶病变出现支架贴壁不良(7.3%)，但均与支架内再狭窄无关。

       截止到2008年12月26日，PILOT研究100例入选病人已平均随访1032天（34.4个月）。氯吡格雷最短停用时间≥823天（27.4个月），最长停用时间874天（29.1个月），平均停药849.6±11.6天（>28个月）。至今无心性死亡、MI及晚期血栓事件发生。仅1例病人于术后570天死于脑出血（停用氯吡格雷后390天）。特别值得注意的是，全部病人服用6个月氯吡格雷后停用平均849天（>28个月），至今未发生任何支架相关血栓事件。研究者计划继续进行更为长期的临床随访。

       在Pilot研究早期低MACE发生率的启示下，为进一步明确在完全真实PCI临床实践中EXCEL支架的长期疗效和术后6个月停用氯吡格雷的长期安全性，由沈阳军区总医院牵头，联合军内及国内外医院进行了多中心、大样本的临床注册研究（Multi-Center Registry of EXCEL BiodegrAdable Drug EluTing StEnt，简称CREATE研究）。经过早期的两轮准备会及对参研人员的标准化培训后，尽管准备时间非常有限，但CREATE研究无论在研究理念，还是方案设计、组织实施和操作细节的把握上都体现出临床研究的科学性和严谨性。研究于2006年6月8日正式启动。共有国内外59家医院参与，其中包括国外医院三家（印尼雅加达Medistra医院，泰国曼谷Sririraj医院及马来西亚Island医院心脏中心）。

       CREATE研究较之先期的Pilot研究，入选标准更为宽泛，几乎涵盖了全部冠心病病人和适合置入支架的病变。仅排除了无法接受支架或抗血小板治疗或不能单一置入EXCEL支架、NYHA心功能分级Ⅳ级或超声LVEF＜0.3的极少数病人，真正体现了“Real world”，“all comers”的特点。截止2006年11月30日研究共入选冠心病病人2077例，处理靶病变3080处，置入EXCEL支架3748枚，人均1.8枚，平均支架直径3.05mm，平均长度26.7mm。其中，美国FDA有关DES声明中经典适应证以外的非标签适应证（off-label）应用的比例高达84.5%。早期研究主要终点设定为12个月MACE,MACE定义为心性死亡、非致死性心梗及任何方式的TLR。次要终点为：（1）术后30天及6个月 MACE；（2）术后12个月TLR；（3）术后6～12个月造影复查ISR率和支架内晚期管腔丢失；（4）12个月内累积血栓事件。随着对DES长期安全性重视程度的不断提高，研究者决定对全部研究对象的临床随访时间延长至PCI术后至少3年。

       该研究的主要特点在于入选病人置入EXCEL支架后联合应用阿司匹林和氯吡格雷两联抗血小板药物仅6个月，短于目前指南关于DES术后两联抗血小板治疗应达12个月的要求。研究中6～9个月的造影随访率达32%，定量冠脉造影测量由独立第三方核心导管室进行。参照国际临床研究惯例，本研究中期总结时已经由独立第三方监察组及独立临床事件委员会（CEC）对研究整体、全部MACE及其他不良事件进行了2轮核查。2009年也将会再次聘请独立第三方的专家参与核查2年临床随访结果，以保证随访数据的真实性。

       在各参研单位对CREATE研究的鼎力支持和密切配合下，至2008年11月30日，已完成了2年随访的研究工作。其主要研究结果如下：

        1、 临床随访结果

        术后6个月临床随访率为99.6%（2068/2077），9例病人失访。6个月累计MACE 38例（1.8%），其中心性死亡19例（0.9%），非致死心梗6例（0.3%），TLR 17例（0.8%）。另有5例非心性死亡病人，全因死亡率为1.2%（24例）。
术后1年临床随访率为99.3%（2063/2077），14例病人失访。12个月累计MACE 56例（2.7%），其中心性死亡22例（1.1%），非致死心梗8例（0.4%），TLR 32例（1.6%）。另有13例非心性死亡病人，全因死亡率为1.7%（35例）。
    术后18个月临床随访率为99.0%(2056/2077)，21例病人失访。18个月累计MACE 66例（3.2%），其中心性死亡25例（1.2%），非致死心梗9例（0.4%），TLR 39例（1.9%）。另有19例非心性死亡病人，全因死亡率为2.1%（44例）。
术后24个月临床随访率为98.4%（2043/2077），34例病人失防。24个月累计MACE 71例，总MACE率为3.5%（71/2043），其中心性死亡29例（1.4%），非致死性MI共11例（0.54%），TLR共40例（2.0%）。目前非心性死亡21例（1.0%），全因死亡50例（2.4%）。

       2、 血栓事件发生率

       根据美国学术研究联合会(ARC)标准，术后24个月累计血栓事件24例（1.17%）。其中确定(definite)的血栓事件9例（0.44%）、很可能(probable)的血栓事件6例（0.29%）、可能（possible）的血栓事件9例（0.44%）。根据血栓发生时间分类，包括24h内急性血栓2例、24h～30d亚急性血栓8例、30d～1年迟发性血栓8例、1年以后极晚期血栓6例。所有存活出院的病人中，6个月内停用氯吡格雷的比例占80.3%（1657/2063），氯吡格雷停用后血栓事件发生率0.49%（10/2043）。

       基于以上结果，提示在我国完全真实世界PCI临床实践中应用EXCEL支架治疗冠心病的2年长期效果是确实的，术后6个月停用两联抗血小板药物、单用阿司匹林是安全可行的。这为那些不能耐受长期两联抗血小板治疗的病人提供了一个好的选择。
CREATE的阶段性结果，在2007年的CIT、AICT和TCT，2008年的CCT、CIT、ACC-i2和TCT上，以及2009年初的CCT会议已被陆续公布。24个月临床随访结果也于2009年1月底在日本召开的CCT上进行了报告。

       以上研究工作让来自世界同领域的学者们看到了中国DES研究的最新进展，充分展示了中国心血管内科临床医生之间的科研合作精神以及临床科研水平正在取得的不断进步，体现出中国医生在国际介入心脏病学的某些领域迈出了实实在在的一步。这是所有参研单位专家团结奋斗、共同辛勤劳动的硕果，是所有参研单位的共同荣誉。

       毫无疑问，CREATE研究将会为新一代的生物可降解涂层DES提供新的循证医学证据。相信这仅仅是一个开始，目前随着国际范围内生物可降解DES临床研究、循证证据的不断积累，或许不久的将来，独特的生物可降解技术和新型更加有效、更加安全的抗再狭窄药物完美结合后的DES将开辟介入性心脏病学的一个新时代……