刘立新 周书明 姚依群

    血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是10多年来心血管药物学领域的一大进步，众多临床试验已证实ARB显著的心血管保护作用，JNC7、2005年中国高血压防治指南和2007年欧洲高血压治疗指南均将其列为高血压治疗起始药物和维持药物。

    1、ARB作用机制

    体内肾素-血管紧张素系统在心血管疾病发生、发展中具有重要作用，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）是最后的效应物质。体内Ang Ⅱ只有与组织细胞膜上特异性受体结合，才能发挥生物学效应。Ang Ⅱ受体主要包括AT1-AT4，其中AT1受体主要分布于人的血管平滑肌细胞、心脏、肾脏等部位，可介导血管和心脏收缩、垂体激素和醛固酮分泌、钠水重吸收和细胞增生肥大等生理效应。ARB通过阻断经ACE途径和非经ACE途径产生的Ang Ⅱ与AT1受体结合而发挥作用。

    2、高血压相关临床试验

    LIFE研究入选9193例高血压合并左室肥厚患者，随访4.8年，氯沙坦、阿替洛尔组降压幅度相近，但氯沙坦的主要联合终点事件发生率更低（RR=0.87，P=0.021），该结果主要与氯沙坦降低卒中危险有关（P=0.001），并且氯沙坦组新发糖尿病风险减少了25％。SCOPE研究观察了4964例老年患者，坎地沙坦与对照组相比，降压疗效略强，主要心血管事件未见显著差异（P=0.19），非致死脑卒中减少27.8％（P=0.04），所有类型脑卒中减少23.6％（P=0.056）。VALUE研究对15,314名心血管事件高危患者随访4年，缬沙坦与氨氯地平组均能显著降低血压，两组心血管事件、全因性死亡率、致死性心脏事件无显著差异，但缬沙坦组心力衰竭发生率比氨氯地平组减少11％（P=0.12），新发糖尿病危险比降低23％（P<0.0001）。上述研究确认了ARB降压一线药物的地位，显示其能有效控制、减少心脏等事件，而降压外的保护作用可能参与获益。

    3、心力衰竭、心肌梗死相关临床试验

    2004年Verma和Strauss E首次提出ARB长期治疗可增加心肌梗死危险性，但研究中仅CHARM、SCOPE研究采用安慰剂对照.其余均为活性药物 OPTIMAAL研究是首个对比心肌梗死后左室功能障碍患者应用ARB和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）疗效的大型研究（n=5477），氯沙坦、卡托普利组病死率分别为18.2％和16.4％，死亡危险比为1.13（P=0.069），两组再梗死、血运重建和总住院率相似。VALIANT研究是迄今完成的最大规模心肌梗死生存研究，对14,703例发病12 h至10 d伴有左心功能不全的心肌梗死患者随访24.7个月，缬沙坦组、卡托普利组主要终点总病死率分别为19.9％和19.5％，病死率和发病率联合终点发生率为31.1％和31.9％，均无明显差异，但缬沙坦组中止治疗发生率显著更低。Verdecchia等荟萃分析了以心肌梗死为终点之一的11项随机试验，ARB及非ARB组心肌梗死数量分别为2228例／31,958例和2218例／32,423例，未证实ARB可增加心肌梗死发生率，并且ARB组较安慰剂组非显著性降低心肌梗死发生率4％，较ACEI组非显著性降低心肌梗死发病率1％，但较非ACEI组轻度增加心肌梗死发病率。McDonald等系统回顾了19项临床对照试验，ARB较ACEI或安慰剂不增加心肌梗死发生率。Lee等对24项试验的荟萃分析也发现，ARB与ACEI在减少慢性充血性心衰和高危急性心肌梗死患者全因病死率和心力衰竭住院率上无明显差异。

    ARB治疗心力衰竭是另一个焦点。ELITE研究观察了722例心功能Ⅱ ～Ⅳ级、LVEF≤40％、65岁以上的心力衰竭患者，氯沙坦与卡托普利在降低病死率、住院率上相似，但氯沙坦全因病死率更低（P=0.035）。ELITE Ⅱ试验样本量增至3152例，氯沙坦、卡托普利组全因病死率分别为17.7％、15.9％（P=0.116），未证实氯沙坦在降低心力衰竭病死率、减少住院率上优于卡托普利。RESOLVD试验对768例心功能Ⅱ～ Ⅳ级、LVEF（27±10）％患者随访43周，依那普利、康得沙坦、依那普利加康得沙坦3组运动能力、心室功能和生活质量平均改变状况均无明显差异，但康得沙坦组比依那普利组死亡率增加60％（未有显著性），该试验最终提前终止。尽管如此，许多研究提供了有利证据 Val-HeFT研究对5010例心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF<40％患者随访23个月，缬沙坦与安慰剂组总病死率相似，但病死率和病残率联合终点降低13.2％（P=0.009），住院率下降27.5％（P=0.00001），生活质量明显改善（P=0.005），并能显著改善未经ACEI治疗亚组的存活率、降低患者再住院率。CHARM 系列研究对7 601例患者平均随访3.5年。CHARM Added组接受ACEI和坎地沙坦联合治疗的LVEF≤ 40％患者主要终点事件减少15％（P=0.011），该作用与ACEI推荐剂量、β受体阻滞剂无关；CHARM Alternative组中，坎地沙坦显著降低不能耐受ACEI且LVEF≤40％患者心血管死亡和因心力衰竭恶化住院发生率（RR=0.77，P=0.0004）；而CHARM Preserved组未发现坎地沙坦对LVEF>40％患者的心血管病死率有影响（P=0.118），但显著减少心力衰竭住院次数（P =0.017）。其他研究如VALUE研究证实缬沙坦心力衰竭发生率比氨氯地平减少11％（P=0.12），JIKEI HEART研究表明缬沙坦比非ARB组可减少因心力衰竭住院率46％（P=0.0293）。

    4、脑卒中保护临床研究

    LIFE研究证实，氯沙坦比阿替洛尔可减少致死性和非致死性脑卒中相时危险25％（P=0.001），既往有房颤病史的患者卒中发生相对风险性减少45％；而单纯收缩期高血压亚组分析中氯沙坦比阿替洛尔致死和非致死性脑卒中相对危险降低40％（P=0.02）。SCOPE研究中，坎地沙坦可降低非致死脑卒中发生率27.8％（P=0.04），所有类型脑卒中减少23.6％（P=0.056）。ACCESS研究入选342名脑卒中后患者，坎地沙坦组脑血管事件发生率明显低于安慰剂组（P=0.026）。MOSES研究随访1 405例脑卒中的高血压患者2.5年，伊普沙坦对比尼群地平。降压相同情况下可使高血压患者脑卒中再发率减少25％（P=0.03），主要终点减少21％（P=0.014）。JIKEI HEART研究作为亚洲最大规模的ARB临床试验.对3081例日本高血压、缺血性心脏病或充血性心衰的患者平均随访3.1年，缬沙坦组新发或再发脑卒中患者较非ARB组危险性下降40％（P=0.028）。这表明ARB不仅有效预防高血压患者脑卒中首次发病，而且减少脑卒中再次发作，可用于脑卒中一级、二级预防。

    综上所述，ARB通过降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，发挥降压保护靶器官的作用，目前其在高血压、心力衰竭、脑卒中防治中的地位已渐明确，研究还显示ARB有延缓颈动脉内中膜厚度，改善胰岛素抵抗，减少糖尿病发生，降低房颤发生及复发，减少蛋白尿、尿酸和保护肾功能等作用。未来随着ONTARGET、TRANSCENG、PROFESS等完成，ARB将可能获得更多循证医学证据。