杨新春 张大鹏 北京朝阳医院

    冠脉介入治疗发展到现在，经历过三次重大的飞跃，分别是经皮冠状动脉球囊扩张（PTCA）、冠脉内金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS）置入和药物洗脱支架（Drug Eluting Stent，DES）置入这三座里程碑。再狭窄的发生从BMS 时代20% ～ 30% 降低到DES 时代的10% 以下。药物洗脱支架运用后，再狭窄率和靶病变的血运重建率大大降低，但DES 也并非完美无缺，荟萃分析显示，置入DES 的患者晚期不良事件，尤其是迟发性支架内血栓（Stent Thrombosis，ST）发生率较BMS 有所增加。

    ST 是指支架置入后，在综合因素作用下支架置入处形成血栓，造成冠状动脉完全或不完全闭塞，临床上多表现为不稳定型心绞痛、急性心肌梗死甚至猝死。美国学术研究联合会（Academic Research Consortium，ARC）将ST 分为肯定的或明确的支架内血栓（Definite ST ：指经过血管造影或病理学证实的支架内血栓形成）、很可能的支架内血栓（ Probable ST）和有可能的支架内血栓（Possible ST）。根据介入手术后到血栓发生的时间还分为急性血栓形成（术后24 小时内）、亚急性血栓形成（术后1 ～ 30 天内）、晚期血栓形成（术后30 天～ 1 年）和极晚期血栓（1 年以上）。

    ARRIVE、E-CYPHER、SCAAR 注册研究以及诸多荟萃分析结果表明，晚期血栓形成的发生率是0.5% ～ 1.3%，接近40% 的患者发生急性心肌梗死，死亡率可达30% 以上。由此可见，虽然DES 支架内血栓发生率很低，但是其后果极其严重。

    急性支架内血栓可能和支架未完全覆盖冠脉夹层、病变或者冠脉壁形成血肿有关。而亚急性支架内血栓形成的机制包括抗血小板药物抵抗、过早停用双联抗血小板药物、复杂病变的复杂PCI 操作、糖尿病、LVEF低下或低血容量等等，另外研究发现支架长度每增加1mm，支架内血栓的危险性增加1.03 倍。晚期支架内血栓形成可能是多种因素相互作用的结果，包括药物局部作用导致血管内皮化延迟、血管壁对支架涂层过敏产生局部炎症反应、支架贴壁不良、长支架置入，以及过早停用双联抗血小板药物治疗，而内皮化延迟与过早停用双联抗血小板药物治疗为晚期支架内血栓形成的最主要因素。

    在BMS 时代，PCI-CURE 和CREDO 等大型临床试验已充分证明了氯吡格雷的有效性。但是在DES 时代，氯吡格雷治疗的开始时间、持续时间以及剂量问题仍然是研究热点。

    PREMIER 登记研究显示，早期停用氯吡格雷，患者死亡率增加，OPTIMIST 研究结果显示，急诊PCI 术后大部分支架内血栓形成发生于30 天后或停用双联抗血小板药物15 天内，DES发生血栓多于BMS。BASKET-LATE 试验结果显示停用氯吡格雷6 月后在第7 月起DES 组与BMS 相比开始有较高的血栓事件发生率，相对于BMS，DES 置入可以多避免5 起靶血管血运重建，但如果术后6 个月停用氯吡格雷，可能反而增加 3.3 起迟发的死亡或急性心肌梗死，提示对置入药物支架的患者，仅使用6 个月的氯吡格雷是不够的，在DES 组中晚期支架内血栓的发生率是BMS 的 2 ～ 3 倍。Eisenstein 的研究提示，DES 至少使用12 个月氯吡格雷的患者，远期死亡率和/ 或心肌梗死的发生低于单独应用阿司匹林者。基于以上诸多研究，2007 年AHA/ACC NSTE-ACS 指南推荐所有置入DES 的PCI 患者，氯吡格雷75mg/ 天应至少持续使用12 个月，2007 年ACC/AHA 重点更新的PCI 指南则建议置入DES 的患者，可以考虑延长氯吡格雷治疗超过1 年。2007 年ESC NSTE-ACS 指南亦推荐所有患者立即给予300mg 负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg 维持剂量，除非有极高出血风险，否则应维持使用12 个月。

    但是DES 后双联抗血小板治疗（Dual AntiPlatelet Therapy，DAPT）多久为最佳? 是至少1 年？还是1 年以上？亦或终身服用？目前仍无定论。

    PCI-CURE 研究中亚组分析显示延长DAPT 超过1 年后仍可见明显获益，而无明显出血事件增加，CHARISMA 研究中亚组分析显示延长DAPT 超过2 年后仍可见明显获益，亦无明显出血事件增加，TRITON-TIMI 38 试验亦显示延长氯吡格雷或普拉格雷治疗至15 个月后获益仍大于风险。基于上述研究结论，2009 AHA 会议上公布的PCI 及STEMI 指南更新中建议，无论置入BMS 或DES，其联合阿司匹林的双联抗血小板治疗（氯吡格雷75mg/天或普拉格雷10mg/ 天）均应维持1年（I），对于置入DES 的患者，可考虑维持15 个月（IIb）。

    但是DAPT 的最佳疗程依然存在争议。如J-Cypher 注册研究亚组分析显示，与仅服用阿司匹林相比，应用DAPT 超过6 个月并没有进一步降低支架内血栓的发生率。2007 TCT 会议上公布的TAXUS Landmark 分析纳入来自TAXUS Ⅱ和TAXUS Ⅳ的5 年随访以及TAXUS Ⅴ研究的2 年随访数据，结果提示接受DES 治疗的患者服用1 年以上氯吡格雷并未进一步降低晚期血栓事件的发生，不支持在原发单支冠脉病变患者中将氯吡格雷的常规使用时间延长到支架置入术后1 年以上。2010ACC 年会上公布的韩国DES-LATE 研究由两个临床试验组成（REAL-LATE 和ZEST-LATE），这两个试验都旨在探讨DES-PCI 后DAPT 的最佳疗程。总共有2701 例患者纳入本研究，其中REALLATE1625 例患者，ZEST-LATE 1976 例患者，所有患者在随机分组前已经进行DAPT 至少12 个月，再接受2 年的抗血小板治疗，一组继续DAPT 2 年，而另一组则单用阿司匹林2 年，结果发现两组在单个终点事件的发生方面并无显著差别，但2 年随访结束时，心肌梗死、脑卒中和全因死亡率的联合终点在DAPT 组有升高趋势（1.2％vs. 1.8％，P=0.051），而在随访1 年时两组基本一致（1.1％ vs. 1.1％），TIMI出血事件两组也相似（0.2％ vs. 0.1％，P=0.35）。研究者认为，DES 置入患者术后12 月后继续进行DAPT 与单独阿司匹林治疗相比在降低心源性死亡或心血管事件方面没有显示出更大的获益。

    基于上述研究，ESC 2010 心肌血运重建指南更新趋向保守，建议DES 术后双联抗血小板疗程为6 ～ 12 个月。由于现有临床证据相互矛盾，无多中心、随机研究的证据，且研究人群差异较大，另外支架类型、用药时间及剂量等亦存在差异，个体化的方案可能是未来DAPT 时程选择的方向。对于低危患者（如简单病变、简单PCI 操作）和较高出血风险者可仅给予常规疗程治疗（6 ～ 12 个月），而对于存在较多复杂临床因素的高危患者应做到提前进行实验室检测，结合临床情况和靶病变情况综合评估其发生抗血小板药物抵抗的风险，同时注意出血高危患者的识别，进行合理规范的个体化治疗方案。如患者存在较多冠心病危险因素，在抗血小板治疗过程中有重复血栓事件发生，病变涉及左主干，或为多支、钙化、弥漫性长病变，或为急诊PCI 手术或拟采用多支架、复杂介入治疗技术等有高危血栓事件发生风险者，则应采取更加积极、长期的双联抗血小板治疗（可大于1 ～ 2 年，甚至更长），但如存在实验室抗血小板药物抵抗，则应增加抗血小板药物剂量、换用或联合应用不同作用机制的抗血小板药物等，进行抗血小板药物剂量或方案调整治疗后仍然存在实验室抗血小板药物抵抗，或存在较高出血并发症风险，则考虑药物保守治疗或外科手术治疗，或至少不采取复杂冠状动脉介入治疗。

    另外，新型抗血小板药物（普拉格雷、替卡格雷 、坎格雷洛 ）以及新型介入器材或材料（可降解涂层、可降解支架）的研发及应用亦有助于未来支架内血栓的防治。

    但无论是短期预防ST还是长期预防心血管事件，阿司匹林均是抗血小板治疗的基础，是抗栓治疗的重要核心之一。

    文章来源：《医心评论》