文/付志方 刘梅林 北京大学第一医院

    尽管生活方式干预、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、降血压和预防血栓事件的药物治疗能部分降低心血管疾病的发病率并减少心血管事件和死亡，但并不能充分降低心血管风险。近年来，剩留心血管风险备受关注。广义的剩留心血管风险指心血管病的主要危险LDL-C、血压及血糖达到目标值后剩留的心血管风险，而狭义的剩留心血管风险特指他汀治疗使总胆固醇及LDL-C达标后其他血脂异常导致的心血管风险。

    在2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病的患者中普遍存在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低、甘油三酯(TG)高的情况。如16%～18%的男性、3%～6%的女性患者HDL-C<35mg/dL。HDL-C 、TG和其他脂蛋白相关的血管剩留风险是导致大血管和微血管损害的重要因素。

    Framingham心脏研究是第一个证明HDL-C水平和冠心病负相关的流行病学研究，HDL-C每降低（<45mg/dL）10mg/dL，心血管发病率升高25%～30%，在HDL-C <45mg/dL的患者中有超过50%的患者发生心血管事件；HDL-C <45mg/dL的患者发生冠心病的几率是HDL-C >65mg/dL的患者的2～7倍。无论LDL-C水平高低，随着HDL-C的降低，心血管事件的风险显著升高，即使在LDL-C<100mg/dL时，随着HDL-C的降低，动脉粥样硬化持续进展。相反，随着LDL-C水平的增加，HDL-C在25～45mg/dL之间的患者心血管风险增加最多。既往临床研究提示，在急性冠脉综合征（ACS）和稳定冠心病（CHD）患者中TG升高及HDL-C降低和高危因素相关。UKPDS提示在2型糖尿病患者中HDL-C是继LDL-C之后最重要的心血管危险因素。ERFC研究在普通人群中发现（68个研究，共有302,430例），HDL-C水平是心血管事件、缺血性脑卒中的独立预测因子，即使经过血脂和非血脂危险因素校正，HDL-C水平每升高0.38mmol/L（15mg/dL），心血管危险降低22%。SPARCL研究在脑血管患者中发现HDL-C独立于LDL-C水平的降低，治疗后HDL-C>1.2mmol/L的患者再发卒中的风险显著降低。CTT研究在他汀用于冠心病一级及二级预防治疗中，无论LDL-C是否达标、是否使用他汀强化治疗，HDL-C水平高的患者心血管风险更低，即使在LDL-C低水平时这一相关性也没减弱。TNT研究发现在LDL-C＜1.8 mmol/L（70mg/dL）的患者中，他汀治疗后HDL-C水平低是心血管事件的显著预测因子。MIRACL研究在ACS患者中发现使用他汀治疗后，HDL-C水平是患者短期预后的预测因子。

    TG水平和心血管事件风险相关性存在争议。由于TG与其他脂蛋白的代谢密切相关，TG水平升高常与其他血脂异常并存，很难单纯评价TG与冠心病的相关性。ERFC研究发现随着TG水平升高，冠心病风险上升，但是经HDL-C水平校正后该相关性减弱，经非HDL-C（non-HDL-C）水平校正后该相关性消失。4S研究发现TG治疗水平和较基线变化值和心血管事件风险无相关性。但是PROVE IT-TIMI 22研究发现LDL-C达标的ACS患者经治疗，TG>1.7mmol/L和再发心血管事件风险独立相关，TG≥200mg/dL（2.3mmol/L）的患者死亡、心肌梗死、ACS的风险增高56%。TNT和IDEAL研究分析发现降低TG水平心血管事件风险有下降趋势，尽管经过HDL-C和apoB/apoA-1比值校正后该趋势有所减弱。FIELD和ACCORD血脂研究发现，在2型糖尿病患者中，显著的致动脉硬化的血脂代谢异常（TG≥2.3 mmol/L或204mg/dL和HDL-C≤0.88mmol/L或34mg/dL）与心血管事件发生率增加相关。

    近年来，非高密度脂蛋白胆固醇 ｛Non-HDL-C［极低密度脂蛋白 + 中等密度脂蛋白（IDL） + LDL］｝为估测血浆中致动脉粥样硬化性成分的指标。高TG常与低HDL-C、小而密LDL升高伴随。LDL-C水平和其他致动脉硬化颗粒测定水平不一致，尤其是non-HDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平与LDL-C水平不一致，因此NCEP ATP-III提出non-HDL-C在TG水平升高的患者中是更好的预测因子。ApoB是non-HDL-C颗粒中主要的蛋白，二者水平一致，ApoB测定能够代表所有致动脉硬化颗粒（包括LDL、VLDL、IDL、残余颗粒以及脂蛋白a）总数目。研究发现与LDL-C升高相比，ApoB水平升高和心血管事件相关性更强。Non-HDL-C 由TC 减去HDL-C计算得出，尤其在高甘油三酯血症伴有糖尿病、代谢综合征或慢性肾脏病时，评估危险因素比LDL-C水平更有意义。因此，为了使高脂血症或脂代谢紊乱的患者心血管风险降至最低，应该将ApoB降至允许的最低水平，可考虑给患者他汀强化治疗，另外可给予烟酸等以加强降低ApoB的效果。ApoA-I作为HDL的主要载脂蛋白，在心绞痛的患者中能够预测心血管事件。Michal等研究发现脂蛋白胆固醇和相关的载脂蛋白对于冠心病患者长期死亡率预测能力相当，而载脂蛋白的测定有方法学上的优势，所以在高危患者中，载脂蛋白代替血脂来预测死亡风险是一个合理的选择。总之，上述的临床试验提示：低HDL-C水平和心血管疾病相关，TG水平升高和心血管疾病有一定相关。因此，在降低LDL-C治疗的前提下，在高危患者中针对低HDL-C和高TG水平进行治疗可能使心血管风险进一步降低。

    低HDL-C和高TG的治疗是综合性治疗。首先需要改变生活方式，通过减轻体重（体重每减轻3kg，HDL-C升高1mg/dL）、进食富含多不饱和脂肪酸食物（HDL-C可升高5%）、戒烟(HDL-C升高5%~10%)，中等量酒精摄入（HDL-C增加5%~15%）和有氧运动（HDL-C增加5%~10%）等方式升高HDL-C水平。常用升高HDL-C和降低TG的药物有烟酸、贝特类，他汀以降低总胆固醇、LDL-C为主，同时具有一定升高HDL-C和降低TG的作用。烟酸和贝特类在降低TG方面作用相当；烟酸升高HDL-C作用更强。

    烟酸类的调脂作用包括：降低TC、LDL-C，TG，Lp（a），升高HDL-C，并可以升高HDL-C中ApoA-I的含量，改变HDL亚型分布，提高HDL2/HDL3比值，降低VLDL-C和LDL-C中ApoB-100的含量，使LDL颗粒变大，质量变小。降脂药物的meta分析发现，在临床诊断冠心病或血脂异常的极高危患者中，烟酸（合用或不合用他汀）对于抑制斑块的进展或逆转斑块有重要的作用。ARBITER2研究在男性心血管病患者中发现，使用他汀单药治疗的患者，LDL-C平均水平达到100mg/dL时动脉粥样硬化仍在进展，然而，他汀联合烟酸治疗组，HDL-C水平升高21%，随访一年发现动脉粥样硬化进展停止，ARBIRER3继续随访2年时发现粥样硬化斑块逆转。ARBITER6-HALTS研究在确诊冠心病或冠心病等危症患者［服用他汀治疗且LDLC<100mg/dL，HDL-C<55mg/dL（女性）或<50mg/dL（男性）］中进行。随机分为两组，分别应用烟酸缓释剂（2000mg/d，n=97）或依折麦布（10mg/d，n=111）。平均随访14个月，研究发现CHD （或等危症） 患者加用烟酸治疗获益更多，烟酸治疗组可升高HDL-C ，减少颈动脉IMT。HATS研究在160例患有冠心病，同时合并低HDL-C而LDL-C水平正常的患者中使用辛伐他汀联合烟酸治疗，随访3年发现，联合治疗组患者HDL-C水平升高23%，LDL-C水平降低43%，安慰剂组血管病变进展3.9%，而联合治疗组血管病变减轻0.4%。但是AIM-HIGH研究在3500例患者（LDL-C达标，HDL-C低、TG高）中使用大剂量缓释烟酸（2g/d），随访5年发现虽然患者的HDL-C升高、TG水平降低，但是心血管事件并未减少，而中风的发生率增加。烟酸是否能够减少心血管事件尚需等HPS2-THRIVE等进一步试验结果。

    贝特类药物以降低TG，升高HDL-C为主，也能部分降低胆固醇及LDL-C水平。FIELD研究在2型糖尿病患者（22%患者合并冠心病）中使用非诺贝特200mg/d治疗，未降低心血管事件的风险；但在TG≥2.3mmol/L+低HDL-C［<1.03mmol/L（男性）或<1.29mmol/L（女性）］中，心血管事件相关风险降低27%。ACCORD血脂研究中，5518名2型糖尿病患者（37%患冠心病）随机接受非诺贝特+他汀类药物或安慰剂+他汀类药物治疗，主要终点事件发生率无显著差别；亚组分析显示，对于TG≥204mg/dL、HDL-C ≤34mg/dL的2型糖尿病患者，非诺贝特联合治疗降低主要心血管事件风险31%。未来需要启动大型的前瞻性研究观察联合治疗的长期心血管作用及安全性。

    胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂是另一种能够升高HDL-C水平的药物。目前有三种CETP抑制剂: dalcetrapib、torcetrapib、anacetrapib。ILLUMINATE研究 发现虽然经过12个月的阿托伐他汀和torcetrapib 联合治疗使HDL-C水平升高72.1%，LDL-C水平降低24.9%，但是血管内超声和颈动脉内膜厚度测定未发现联合治疗组减少动脉硬化进展。同时torcetrapib 组升高血压，增加心血管事件。之后研究提示torcetrapib能够刺激醛固酮和皮质激素的合成，从而增加心血管死亡。而torcetrapib相关的血压升高不是CETP抑制剂的类效应，dalcetrapib和anacetrapib未发现对血压的影响。dalcetrapib 600mg能够升高HDL 30%左右，而anacetrapib是CETP强有力的抑制剂，能够降低LDL-C约40%，升高HDL-C约100%。期待正在进行的dal-OUTCOMES（dalcetrapib）和REVEAL（anacetrapib）试验的进一步结果。

    2011欧洲动脉硬化协会（EAS）推荐：心血管病高危患者，TG >150 mg/dL 和/或HDL-C<40 mg/dL的患者应进行生活方式调整，可以使用贝特类、烟酸或强化他汀治疗，代谢综合征患者LDL-C正常时，干预TG、HDL-C进一步降低心血管疾病风险。新近发表的2011 ESC/EAS 血脂指南推荐的心血管危险因素血脂筛选指标，不仅包括TC、LDL-C、还涉及TG、HDL-C、Non-HDL-C、Apo B、Lp（a）、Apo B /Apo A1 比值，Non-HDL-C/ HDL-C比值。在继续强调LDL-C作为首要治疗目标的基础上，把Non-HDL-C和Apo B作为调脂治疗的第二目标。建议将Apo B作为替代LDL-C的测量指标，心血管风险极高危、高危患者的Apo B水平应分别<80mg/dL、<100mg/dL；Non-HDL-C 控制目标应高于对应的LDL-C目标值0.8mmol/L（30mg/dL）。

    来源：《医心评论》第5期  总第56期，责编 / 商志伟(如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn。)