文 /  金泽宁  北京安贞医院

    1977 年Andreas Gruentzig 医生第一次在患者Adolph Bachmann 的前降支血管行经皮冠状动脉介入治疗，至今已有30 多年。在介入23 年后的造影复查中，Bachmann 先生的前降支血管依然通畅，并被发表在《新英格兰医学杂志》上。尽管30 多年来，很多研究、创新、金钱投入到冠脉介入这个领域。再狭窄这个问题却依然没有彻底根除。在我们的导管室，经常可以见到药物洗脱支架（DES）术后再狭窄的患者。在美国有报道估计每年大概有20 万例患者因为DES 失败而行再血管化治疗。在国内没有这样的数据可供参考，但是没有理由相信国内的发生率会更低。DES 的出现大大降低了支架内再狭窄的发生率，但是考虑到近10 年来介入数量的飞速增长，即使是很低的再狭窄率，也会有很多的患者面临这个问题。

    早期来自裸金属支架的数据显示，支架内再狭窄的发生时间大概是在支架置入后6 个月内。而DES 出现再狭窄的出现时间则更长一些，再狭窄率和病变的复杂程度以及临床危险因素相关。对于简单病变，1 年的再狭窄率低于5%，5 年的再介入率约10%。但是对于更复杂的病例，2 年的再狭窄率就达10%，5 年的再血管化率增至17.2%。随着临床介入患者病变的复杂程度增加，我们有理由相信再狭窄率可能会更高。因此，几乎所有的介入大会，包括TCT，都有支架内再狭窄的相关专题。

    根据Fernando Alfonso 教授和Roxana Mehran 教授在TCT2011 中的总结，DES置入后再狭窄的最主要病理学特点是新生内膜的增生，其他还有新生动脉粥样硬化以及血栓形成。再狭窄的机制如下：

    1、生物学因素。药物抵抗和超敏反应。
    2、机械因素。支架杆的不均一分布，支架断裂，多聚体的剥离，药物分布不均。
    3、技术因素。支架扩张不良，支架未能完全覆盖病变（支架间隙和地理丢失），非支架节段的气压伤。

    其中机械机制和技术机制一般仅引起局限的再狭窄，可以通过OCT 或IVUS 证实。而生物学机制以及支架扩张不良则可能会引起弥漫的DES 再狭窄。

    在裸金属支架（BMS）时代，支架内再狭窄类型对于预后有影响。BMS 再狭窄的患者中，局限型为42%，支架内型为22%，弥漫增殖型为30%，完全闭塞6%。1 年的TLR率，分别为19%，35%，50% 和83%。而对于DES，局限型再狭窄的患者中57.1% 重复置入DES，42.9% 单纯球囊扩张。非局限型再狭窄的患者中69% 重复置入DES，31% 单纯球囊扩张。

    对于支架内再狭窄，有很多不同的技术可供选择：单纯球囊扩张，切割球囊，Scoring 球囊 （scoring balloon），置入相同DES，置入新一代DES，置入不同作用机理的DES，球囊扩张加近距离放射治疗，球囊扩张加口服西罗莫司，外科冠脉旁路移植术，以及新出现的药物球囊和生物可降解支架。在TCT2011 年会中，对于不同种DES 和新型药物球囊治疗支架内再狭窄有最新的报道。

    来自西班牙Clinico San Carlos University 的FernandoAlfonso 教授发布了RIBS III  （Restenosis Intra-stent: Balloongioplasty vs drug-eluting Stent Implantation）前瞻性多中心临床研究结果。该研究入选了363 例DES 支架内再狭窄的患者，其中325 例再次置入DES。75% 的患者在第二次介入时置入不同类型的DES（不同DES 组），25% 的患者则置入同种类型的DES（同种DES 组）。2 组间的基础临床特点相似，糖尿病患者各占约一半。但是不同DES 组支架内再狭窄的发生时间有更短的趋势 （279 天vs. 334 天；P=0.07），提示可能病变更严重一点。两组间病变部位分布也相似。主要终点是造影随访节段内（in-segment）最小管腔内径 （minimal lumen diameter，MLD）。有275 例患者接受造影随访。对于主要终点，不同DES 组优于同种支架组（1.86 mm vs. 1.40 mm； 0.003）。同样对于病变内（in- lesion）MLD，不同DES 组优于同种支架组（1.69 mm vs. 1.54 mm； 0.01）。一些其它造影参数也支持不同DES 组，包括晚期管腔丢失（including late lumem loss, 0.42 mm vs. 0.63mm ； P=0.02）。

    此外，经过偏好校正，不同DES 组的疗效更好，MLD（均数差0.41，95% CI 0.19~0.62 ； P=0.001），复发再狭窄（RR 0.41，95% CI 0.21~0.80 ； 0.01），MACE （心源性死亡、MI 和TLR 的复合事件；HR 0.56，95% CI 0.33~0.96 ； P= 0.038），和TLR （HR 0.62，95% CI 0.39~1.01； P=0.06）。

    尽管RIBS III 研究结果支持不同DES 策略的疗效， Alfonso 教授也强调，支架内再狭窄的治疗仍然是个挑战，而且有的患者还面临极晚期事件的风险，因此推荐延长随访时间。此外需要更多的研究在新一代DES 中验证这个效果。

    在TCT2011 年会中，另外一个比较热门的话题是药物球囊在支架内再狭窄治疗领域中应用。Pantera Lux 紫杉醇释放球囊 （BIOTRONIK）利用Pantera 半顺应球囊平台，表面包埋BTHC 紫杉醇颗粒。理论上讲药物球囊有如下优点：避免多层金属支架杆结构；提供均一的药物分布；无多聚体载体；缩短双联抗血小板的时间；适合小血管，扭曲，严重钙化或者分叉和长支架节段内的再狭窄。缺点是：不能克服急性再狭窄的弹性回缩和边缘的夹层；正性血管重塑（不同的药物层）；与普通球囊相比，外径更大，不易通过病变。

    来自意大利米兰大学的Stefano GALLI 教授发表了药物球囊治疗支架内再狭窄的单中心研究，证实Pantera Lux 紫杉醇释放球囊治疗支架内再狭窄的可行性、安全性和有效性。该研究入选了139 例患者，包括162 处支架内再狭窄病变（包括BMS 和DES）。即刻和30 天的结果显示临床成功率96.5%，操作成功率100%。累计MACE 3.5%。9 个月随访的累计MACE 7.5%。

    来自德国的Christoph Hehrlein 教授发表了PEPPER研究 （European Multicenter First in Man Trial of a Novel Paclitaxel Eluting Balloon in Patients Presenting with In-Stent Restenosis），研究入选来自德国9 个临床中心的81 例支架内再狭窄的患者，给予Pantera Lux 紫杉醇释放球囊治疗和3 个月的双联抗血小板治疗。即刻成功率98.8%。6 个月随访的MACE 7.8%。6 个月造影随访的晚期管腔丢失 （Late Lumen Loss，LLL）0.07mm。

    同样来自德国的Harald Rittger 教授则在TCT2011 上发表了随机多中心的PEPCAD-DES 研究结果。该研究入选了110 例DES 再狭窄的患者，以2:1 的方式随机分成紫杉醇包埋球囊（SeQuent Please, B. Braun Vascular Systems, Berlin, Germany ；n=72）组和传统球囊组 （n=38）。主要终点是6 个月时的晚期管腔丢失。紫杉醇包埋球囊组的LLL 更低（0.43 ±0.61 mm vs. 1.03 ±0.77 mm ； P<0.001）。其它造影终点包括MLD、直径再狭窄率和双侧再狭窄率，均支持药物球囊组。

    药物球囊是最近几年新出现的产品，其在支架再狭窄领域的应用尚处于探索阶段，尽管Rittger 教授研究显示药物球囊优于传统球囊。但是其在支架内再狭窄领域中的地位，还需要更多的研究来证实。药物球囊与DES 相比，尤其是第二代DES 相比，对于支架内再狭窄治疗的疗效目前还不清楚。

    尽管有超过10 种不同的治疗选择，以及很多相关的报道，遗憾的是目前尚没有强有力的证据表明，哪种治疗更好。所有这些再血管化策略间的比较，要么样本量太小，强度不够，要么缺乏可比性。有关支架内再狭窄的问题在未来的几年内都会是TCT 重要的主题之一。

    来源: 《医心评论》 2011/12  第6期总第57期，（如对文章有任何评论，请发布至医心微博，参与互动讨论，可直接登陆http://t.ccheart.com.cn ）