[TCT2011]:药物洗脱球囊研究进展

发布于:2012-02-27 16:23

文 / 张宇晨北京安贞医院

张宇晨　首都医科大学附属北京安贞医院心内科，医学博士，副主任医师，参加心内科临床工作17年，主要从事冠心病介入诊断治疗、急性心肌梗死急诊介入诊治，有丰富的冠心病患者急救、监护经验；发表相关论文20余篇，参与编纂相关内容书籍10余部。

药物洗脱球囊（DEB）因其既能将抑制再狭窄的药物输送释放至治疗段血管，同时又没有金属置入物而减少了DAPT的特点，自其诞生就受到了广泛关注。而目前DEB 正不断努力扩大其在临床介入诊治过程中的用途和适应证。此次在旧金山召开的TCT2011 会议上多家医疗器械公司推出了数个新型DEB；同时会议中公布了多个有关DEB 的临床试验，这些临床试验就其在支架内再狭窄（ISR）的使用做了进一步的验证，并对于DEB 在其他病变的使用做了尝试和评价。DEB 仍然延续了其被各国介入医师高度关注的势头。

一、DES 再狭窄

DES 大幅度的降低了PCI 术后的再狭窄，使之成为近十年来最广泛应用的介入治疗器械，在我国DES 的使用率更是高达PCI 患者的90% 以上。但是，随着DES 的大量使用和时间的不断延长，DES 内再狭窄问题逐渐显现出来。DEB 随着PACOCATH、PACOCAD ISR 等研究的公布在ISR 的治疗中已占据了相当的地位，并且成为2010ESC 指南的IIa 类证据级别，B 类使用建议。本次TCT2011 大会上公布的European PEPPER FIM Trial、PACOCAD-DES Trial 均是有关DES-ISR 的研究。

PACOCAD-DES 研究是一个多中心、随机单盲前瞻性研究，该研究对比了紫杉醇药物涂层球囊（SeQuent Please, B.Braun）与单纯球囊扩张对治疗DES 再狭窄病变的效果。试验入选了110 例DES 再狭窄患者，按2:1 比例入组（DEB 72例，POBA 38 例），6 个月造影随访，临床随访12 个月。主要终点为6 个月靶病变晚期管腔丢失（LLL）。次要终点事件包括再狭窄、最小管腔直径、靶血管再血管化治疗、心肌梗死以及死亡等。结果显示主要终点LLL 6 个月DEB 组明显优于POBA 组（0.43±0.61vs. 1.13±0.77）。

造影随访的病变内及节段内MLD 和DS，DEB 组都明显优于POBA 组（＜0.001）。临床随访靶血管重建DEB 组优于POBA 组，MACE 事件DEB 组较POBA 组也有优势（P＜0.001）。研究者Dr. Harald Rittger总结说：DEB 在该研究中显示出了DES-ISR 的显著优势，明显降低了LLL、病变内和节段内再狭窄、以及MACE 事件的发生。

汇集了欧洲9 个中心的PEPPER FIM 研究此次公布了其随访12 个月的结果。与PACOCAD 试验不等同的是该研究使用的是通过丁酰柠檬酸三正己酯（BTHC）辅料释放紫杉醇球囊治疗DES 或裸金属支架（BMS）的ISR（BMS 43 例，占53%；DES 38 例，占47%）。入选的81 例患者均先采用了普通无涂层球囊预扩张后，进行PanteraLuxTM 紫杉醇药物洗脱球囊的治疗。临床随访12 个月，6 个月时行血管造影随访。主要观察终点是6 个月的晚期管腔丢失，次要观察终点是主要不良心脏事件（MACE），包括1、6 和12 个月随访时复合心源性猝死、非致命性心肌梗死、临床驱动的靶病变血运重建（TLR）和临床驱动的靶血管血运重建（TVR）的发生率。6 个月时，支架内晚期管腔丢失为（0.07±0.31）mm，主要不良心脏事件的发生率为7.8% （1 例围术期心肌梗死，1 例临床驱动的靶血管血运重建和4 例临床驱动的靶病变血运重建）。12 个月随访的主要不良心脏事件发生率为11.7%，由3 例额外出现的临床驱动的靶病变血运重建引起。此结果证明了在BMS-ISR 和DES-ISR 患者的混合人群中，通过BTHC 辅料释放紫杉醇的新型药物洗脱球囊的安全性和有效性。

二、直接PCI

在BMS 和DES 大行其道的年代，对于直接PCI （PPCI）的STEMI 患者应用DEB 治疗无疑是一个大胆而有创意的想法。TCT2011 会议期间有两个研究（PAPPA 研究和DEB-AMI 研究）公布了其在直接PCI 中使用DEB 的研究结果。两个试验均是在对POBA、BMS 以及DES 的优劣势进行大量的数据分析后引出了DEB 在PPCI 患者可能的优势。

PAPPA 研究目的在于观察DEB 在PPCI 中的安全性和有效性。PAPPA 研究入选患者100 例，治疗策略为应用紫杉醇药物球囊，必要时（出现明显的弹性回缩和夹层）使用BMS；高风险患者应用比伐卢定。主要研究终点为一个月内的MACE事件。作为DEB 在PPCI 的首个研究，100 例患者96 例终获TIMI 3 级血流，96 例使用血栓抽吸装置；bail-out 置入BMS 41例；一个月内的MACE 事件3 例。

与PAPPA 研究相比DEB-AMI 研究试验的设计更为严谨和复杂。DEB-AMI 研究按1:1:1 的比例将149 例患者分入DEB+BMS （n=50）、BMS （n=50）、DES （n=49）三组。DEB （DIOR (TM)-II）与DES 药物均为紫杉醇。6 个月进行造影随访，同时进行OCT 检查并行乙酰胆碱药物试验检测内皮功能。主要终点为6 个月LLL。次要终点为6 个月OCT 所见的支架贴壁不良、乙酰胆碱内皮功能检测以及临床事件。结果显示手术过程中DEB 组明显较BMS 组少行预扩张，而造影剂、透视时间及操作时间DEB 和BMS 均无差异。主要终点DEB 组与BMS 组6 个月LLL 没有显著性差异（0.64±0.56 vs.0.78±0.59， P= 0.25）。临床随访MACE 事件没有显著差异（20.0% vs. 23.5%，P= 0.67）。OCT 结果显示内膜增生DEB 组与BMS 组无显著差异，但两组均明显差于DES 组。内膜覆盖率DEB 组和BMS 组均优于DES 组，而DEB 组与BMS 组之间并无差异。OCT 所见的支架贴壁不良三组间均没有呈现出明显的差异。研究的结果并没有证实DEB 较BMS 降低50%LLL 的试验假设，仅仅认为PPCI 使用DEB 是可行的。研究者在讨论部分还着重提出了与本研究相关的三个问题：（1）是否预扩张影响了DEB 组患者的结果，预扩张可以明显降低DEB 组患者的LLL（ P=0.04）。（2）不同的研究中心间存在着比较大的TLR 和MACE 差异，同时DEB 组患者非临床驱动的TLR 明显多于BMS 组。（3）经研究者分析术者使用药物球囊的熟练程度也呈现出影响LLL 的趋势。最终研究者提出PPCI 使用DEB 需要有经验的术者操作；进一步的研究有待证实充分预扩张后使用DEB 可能会改善其临床和造影随访结果。

三、分叉病变

分叉病变的处理一直以来都是介入治疗的热点和难点。DEB 在分叉病变术中使用的目的无疑在于减少支架负荷，减少MB 和SB 的TLR。DEB 既可以将药物送至病变部位，同时没有永久置入物的存在，理论上推测有可能成为治疗分叉病变的有利器械。以往也有研究证实其可行性，但是并没有得出优于DES 的结果。DEBIUT 研究在TCT2011上公布了研究18 个月随访的结果。DEBIUT 研究入选了117例患者，均在预扩张后按1:1:1 分入DEB（DEB+BMS）组、 BMS 组、DES 组，每组治疗均采用主支支架，边支bail-out支架，最终对吻扩张的治疗策略，其中DEB 组于置入支架前主支、边支分别用DEB 顺序扩张。DEB 和DES 药物均为紫杉醇，DES 和BMS 支架平台均为LiberteTM。首要终点为6 个月造影的LLL。次要终点为支架内及节段内再狭窄和MACE 发生率。6 个月造影随访无论是主支支架内还是节段内LLL在DEB 组与BMS 组间都没有显著差异。DEB 和BMS两组累积MACE 无明显差异（25% vs. 32.4%， P= 0.47）。这样的结果与既往的研究类似；研究者分析认为DEB 药物释放不足是可能的原因，未来高剂量的紫杉醇涂层球囊，以及新型的药物（比如zotarolimus）涂层的球囊可能会改善目前的结果。

四、Denovo 病变

虽然以往的DEB 研究在Denovo 病变均没有得出有利于DEB 的结果，但是采用新技术涂层的紫杉醇药物球囊并没有放弃在Denovo 病变的尝试。Dr. Francesco Liistro 应用ElutaxTM 紫杉醇药物洗脱球囊结合钴铬合金支架PokineticTM治疗Denovo 病变（n=59），对照组使用DES 为XienceVTM（n=66）。主要终点设为9 个月造影再狭窄，次要终点为1~3 年的MACE、ARC 定义的支架内血栓以及OCT 明确的支架内皮化程度。无论是MACE 还是TLR、TVR、LLL 乃至支架内、节段内再狭窄DES 组均明显优于DEB+BMS 组。这一结果再次重复了PACOCADIII 研究的结果，证实了目前市场上存在的紫杉醇药物洗脱球囊并不能在Denovo 病变上达到或不次于DES 的疗效。

五、正在研究中的DEB

在DEB 诞生之初，之所以选择紫杉醇而没有选择雷帕霉素是由于紫杉醇的单次接触后血管壁对其的摄取及生物利用度明显高于雷帕霉素。此次TCT 会议上Dr. RenuVirmani 展示了其利用纳米技术涂层的雷帕霉素药物洗脱球囊Magic Touch。其将雷帕霉素封装于脂质纳米颗粒内，改变了药物在球囊表面的排列结构形式，提高了45 秒单次接触后血管壁对雷帕霉素的摄取。研究展示了动物实验中应用此球囊的雷帕霉素在血管壁表面及血管壁内不同时间段的分布（图1、2、3），证实了该球囊可以有效的释放雷帕霉素于需要治疗的血管段。新药物涂层技术的成功，为DEB 取得更好的临床结果提供了新的希望和可能。

总结TCT2011 有关DEB 的研究与资讯，DEB 的明显优势主要体现在支架内再狭窄的治疗方面，无论是治疗BMS还是DES 再狭窄，DEB 均得到了认可。在其他病变，如分叉、Denovo 病变中的使用目前看来还不如DES，高剂量紫杉醇DEB 和新药物涂层的球囊正在研究中。